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Cell:新研究揭示EB病毒潜伏感染新机制

  1. EBNA1
  2. EBV
  3. EBV相关肿瘤
  4. EB病毒
  5. 附加体

来源:本站原创 2021-01-25 14:25

2021年1月25日讯/生物谷BIOON/---EB病毒(Epstein-Barr Virus, EBV)蛋白EBNA1是EBV能够转化人体细胞并导致癌症的关键因子。在一项新的研究中,来自美国威斯达研究所的研究人员发现了EBNA1的一种新的酶功能。这一发现为抑制EBNA1功能提供了新的适应症,并且为开发治疗EBV相关癌症的疗法开辟了新的途径。相关研究结果于2
2021年1月25日讯/生物谷BIOON/---EB病毒(Epstein-Barr Virus, EBV)蛋白EBNA1是EBV能够转化人体细胞并导致癌症的关键因子。在一项新的研究中,来自美国威斯达研究所的研究人员发现了EBNA1的一种新的酶功能。这一发现为抑制EBNA1功能提供了新的适应症,并且为开发治疗EBV相关癌症的疗法开辟了新的途径。相关研究结果于2021年1月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance”。


图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.022。

EBV在B淋巴细胞中建立终生的、潜伏的感染,可促使不同癌症类型的发展,包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)和霍奇金淋巴瘤。

EBNA1是这些癌症的一个有吸引力的靶点,这是因为它在所有EBV相关肿瘤中表达,在肿瘤发生过程中具有重要的活性,而且在人体内没有类似的蛋白。

论文通讯作者、威斯达研究所基因表达与调控项目负责人Paul M. Lieberman博士说,“我们发现了EBNA1的一种酶活性,这是以前从未描述过的,尽管我们为描述这种蛋白的特性付出了巨大的研究努力。我们发现EBNA1具有在DNA复制末期让单链DNA发生交联并产生切口的隐性能力。这可能对其他具有类似隐性酶样活性的病毒和细胞DNA结合蛋白有重要意义。”

Lieberman及其同事们还发现,EBNA1中的一个名为Y518的特定氨基酸对这一过程的发生,进而对病毒DNA在感染细胞中的持续存在至关重要。

他们构建出一种突变的EBNA1蛋白,在这种突变蛋白中,这个关键氨基酸被另一个氨基酸替换。他们发现这种突变体不能与DNA形成共价结合,也没有进行单链DNA切割所需的内切酶活性。

在潜伏感染的细胞中,EBV基因组以环状DNA分子或者说附加体(episome)的形式维持,与细胞的染色体一起由细胞中的酶进行复制。当细胞分裂时,两个附加体基因组分配到两个子细胞。

虽然人们知道EBNA1在宿主细胞的分裂过程中介导了附加体的复制和分配,但具体机制并不清楚。这项新研究阐明了这一过程,并描述了这种新发现的EBNA1酶活性是完成病毒基因组的复制和附加体形式的维持所必需的。

论文第一作者、Lieberman实验室研究员Jayaraju Dheekollu博士说,“我们的研究结果表明,人们可以构建小分子来‘捕获’与DNA结合的蛋白,并可能像已知的拓扑异构酶抑制剂那样阻止复制终止和附加体维持。这样的抑制剂可能用于抑制EBV诱导的转化,治疗EBV相关恶性肿瘤。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Jayaraju Dheekollu et al. Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.022.

2.Scientists make pivotal discovery on mechanism of Epstein-Barr virus latent infection
https://phys.org/news/2021-01-scientists-pivotal-discovery-mechanism-epstein-barr.html

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