10月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究

时间匆匆易逝，转眼间10月份即将结束，在即将过去的10月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

热量限制（并非生酮饮食）或会损伤肿瘤同种异质体的生长。

图片来源：Lien, E.C., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-04049-2

【1】Nature：重磅！切断细胞的脂质供应或有望减缓肿瘤的生长！

doi：10.1038/s41586-021-04049-2

近年来有多项研究证据表明，膳食干预或能帮助减缓机体肿瘤的生长；近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth”的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过分析摄入两种不同饮食的小鼠揭示了饮食影响癌细胞的分子机制，同时研究者还解释了为何限制卡路里会减缓机体肿瘤的生长。

文章中，研究人员对携带胰腺肿瘤的小鼠进行研究，分析了热量限制饮食和生酮饮食对其所产生的影响，这两种饮食都会减少肿瘤获得糖分的水平，研究者发现，仅热量限制的饮食模式会减少肿瘤细胞对脂肪酸的可用性，而这与肿瘤生长减缓直接相关。这些研究发现并不能表明癌症患者应该尝试上述两种饮食中的一种；相反，这些研究发现或许还值得进一步研究，来确定膳食干预是否能结合当前或新出现的药物来帮助癌症患者进行治疗。研究者Matthew Vander Heiden教授表示，目前有大量研究证据表明，饮食或会影响癌症进展的速度，但这并非是一种治疗策略。患者剔除的很多问题都重点集中在热量限制饮食或生酮饮食上，前者能减少25%-50%的热量消耗；而后者则以低碳水化合物、高脂肪和高蛋白著称。

此前研究结果表明，热量限制饮食或会在某些情况下减缓肿瘤的生长，而且这种饮食方式已经被证明能延长小鼠和其它动物的寿命；目前探讨生酮饮食对癌症影响的研究相对较少，而且其往往会产生很多不确定的结果。研究者Lien指出，很多建议和文化时尚并不一定是基于非常好的科学数据，而这似乎存在一种机会，尤其是我们对癌症代谢的理解在过去10年里取得了突飞猛进的进展时，如今我们就能利用我们所学的生化原理，并将这些概念应用到理解复杂问题上。

【2】Nature：间歇性禁食延长动物寿命的新机制

doi：10.1038/s41586-021-03934-0

无论间歇性禁食被称为5：2饮食法还是16/8饮食法，名人都发誓这些饮食方案是减肥的好方法。禁食现在是一种时尚，但真正的科学支持了每周禁食两天或将饮食限制在每天8小时内可以减肥的说法。科学家们已发现间歇性禁食有更多与体重无关的健康益处：对小鼠和其他动物的研究表明，间歇性禁食还能延长寿命。但是对于那些想采用间歇性禁食来减缓衰老过程的人来说，有一个问题。在现代社会，人们习惯于一日三餐，而间歇性禁食是很难的。

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员以禁食的果蝇为研究对象，揭示了间歇性禁食如何在细胞内发挥作用，以减缓衰老过程（至少对果蝇来说是这样），并指出了在不产生饥饿感的情况下获得禁食带来的健康益处的潜在方法。相关研究结果于2021年9月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity”。

一般来说，间歇性禁食（intermittent fasting）和时间限制性进食（time-restricted feeding）将食物而不是整体热量摄入，限制在一天的特定时间内。（饮食限制，已被证明可以增加寿命，减少热量摄入。）

论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科学院遗传学与发育学副教授、昼夜节律专家Mimi Shirasu-Hiza博士说，“由于间歇性禁食限制了进食的时间，有人假设自然生物钟发挥了作用。”Shirasu-Hiza和她实验室的助理研究员Matt Ulgherait博士转向果蝇进行研究。果蝇具有与人类相似的生物钟，在白天保持活跃，在晚上睡觉，同时还共享大约70%的人类疾病相关基因。Shirasu-Hiza说，果蝇是一种很好的用于研究衰老的模型，因为果蝇和人类的衰老方式相似，但由于果蝇只活两个月，衰老实验在技术上更可行。这些作者为果蝇分配四种不同的饮食方案中的一个：24小时不受限制地获取食物；白天12小时获取食物；24小时禁食，然后是24小时不受限制地进食；20小时禁食，然后无限制恢复喂养一天，他们将这一饮食方案称为间歇性时间限制禁食（intermittent time-restricted fasting， iTRF）。

【3】Nature：肠道胶质细胞或对于维持健康的肠道免疫力至关重要

doi：10.1038/s41586-021-04006-z

组织的维护和修复依赖于多种细胞类型的综合性活动，尽管目前研究人员已经充分理解了上皮细胞、免疫细胞核基质细胞在肠道组织完整性上的贡献，但其在内在的神经胶质网络中发挥的作用却知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Regulation of intestinal immunity and tissue repair by enteric glia”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究揭开了肠道神经系统中的胶质细胞在维持健康肠道上所发挥的基本作用，在病原体入侵后，这些胶质细胞能协调肠道的免疫反应，同时在开发治疗炎性肠病等疾病时，其也能作为非常关键的靶点。

维持健康的肠道组织并在感染或其它类型的损伤后修复组织是一个非常复杂的过程，一旦发生错误就会导致炎性肠病的发生，比如克罗恩病和溃疡性结肠炎；此前在该领域的其它研究重点关注了不同免疫细胞的活性，但关于这些疾病背后的机制仍然有很多谜团并没有确切的答案，这或许就表明其它细胞在其中仍然扮演着关键角色。

这篇研究报告中，研究人员分析了肠道胶质细胞在应对组织损伤时所扮演的关键角色，这些细胞位于肠壁内，并且能形成肠道神经系统的一部分，从而控制肠道肌肉的收缩和消化功能的其它方面。研究人员利用肠道寄生线虫来感染小鼠，结果发现，当这种寄生虫入侵肠壁时，一种名为干扰素γ的蛋白能被免疫细胞快速释放。尽管迄今为止这种蛋白被认为能靶向作用免疫系统中的特殊细胞，但本文研究中研究者发现，其中一个靶点或许就是附近的胶质细胞，该蛋白能激活这些细胞，随后释放特殊信号并吸引其它免疫细胞到损伤位点来抵御感染。

来自无菌和HA107短暂定植小鼠机体中肠道浆细胞衍生的单克隆抗体的Ig基因和抗体结合特性。

图片来源：Rollenske, T., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03973-7

【4】Nature：揭示IgA抗体调节人类机体免疫系统和肠道菌群之间平衡的分子机制

doi：10.1038/s41586-021-03973-7

生活在肠道中的细菌大约包括500-1000种，其组成了所谓的肠道菌群，且在机体消化和预防感染上发挥着重要作用；与机体外部入侵的病原体不同，肠道菌群是无害的，且能被宿主机体的免疫系统所“容忍”，人类免疫系统如何在肠道中维持这种微妙的平衡，目前研究人员并不清楚。众所周知，称之为IgA抗体的A型免疫球蛋白就扮演着重要的角色，这些天然的防御性物质是机体免疫系统的一部分，而且能根据锁钥原理来非常具体地识别外源性的病原体。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Parallelism of intestinal secretory IgA shapes functional microbial fitness”的研究报告中，来自伯尔尼大学等机构的科学家们通过对小鼠模型进行研究后发现，IgA抗体能在多个层面上特异性地限制良性细菌的适应度，这或许会促进免疫系统能够更好地微调肠道中的微生物平衡，如今研究人员成功阐明，免疫系统能识别并特异性地限制这些细菌的生长。

IgA是人类机体免疫系统中最常见的抗体类型，其由粘膜上专门的细胞所分泌，占到了人类免疫球蛋白三分之二的比例，令人惊讶的是，机体所产生的IgA抗体能针对肠道菌群中的良性细菌。如果没有这种免疫保护，这些微生物或许就会对机体健康产生有害影响，并会导致肠道疾病发生，然而，IgA抗体调节肠道中共存的方式之谜，目前科学家们尚未解开。截止到现在，在动物模型中研究天然形式的IgA抗体是不可能的，然而，这篇研究报告中，研究人员就克服了这一障碍，他们成功开发了足量的IgA抗体来专门针对一种名为大肠杆菌的肠道菌群，该抗体能识别并结合微生物膜上的基本元件。

【5】Nature：新研究有望开发出更安全的阿片类药物

doi：10.1038/s41586-021-04013-0

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学的研究人员探究了阿片类药物是如何变得如此广泛滥用的。他们可能发现了如何制造更安全的阿片类药物的新答案。设计一种新的阿片类药物，绕过大脑中感受快乐的部分，但保留止痛特性，这将使得新设计的阿片类药物成为最有效的止痛药之一。相关研究结果于2021年10月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“An endogenous opioid circuit determines state-dependent reward consumption”。

论文共同通讯作者、华盛顿大学麻醉学与疼痛医学系代理讲师Daniel Castro说，“我们确定了μ阿片类药物（mu-opioids）如何介导奖励的主要来源。我们提供了该系统如何发挥作用的蓝图。”

他们研究了大脑中的一个称为伏隔核（nucleus accumbens）的区域，这是大脑奖励回路中的一个关键区域。当人们做任何被认为是奖励的事情时，多巴胺能神经元投射到大脑的这一区域，使人们感觉良好并想要更多。

论文共同通讯作者、华盛顿大学医学院麻醉学与疼痛医学系教授Michael Bruchas说，“像吗啡这样的μ阿片类药物作用于大脑中的特定受体，就像锁上的钥匙。我们分离出一种新的大脑通路，在那里，这些受体发挥强大的作用，促进奖励性的摄入行为。”

他们发现，阿片肽受体（opioid peptide receptor ）位于大脑中一个称为中缝背核（dorsal raphe nucleus）的区域，该区域位于脑干的后部。它们的作用是改变中缝背核和位于大脑前部的伏隔核之间的交流。Castro说，“这一发现相当出人意料。”

【6】Nature：科学家成功绘制出小鼠大脑中数百万个细胞的完整图谱！

doi：10.1038/s41586-021-03969-3

全长的SMART-seq单细胞RNA测序能用于测定基因在同源异构体分辨率下的表达，从而就为识别出不同细胞类型的特定同位素标记成为可能，与空间RNA捕获和基因标记方法结合使用就能使得对不同细胞类型的空间解析同源异构体表达的推断成为可能。构建复杂的人类大脑以及大约1000亿个单独的神经元图谱并不是一件容易的事情；作为应对这一巨大挑战的“前奏”，研究人员已经从对小鼠大脑的研究来理解大脑中不同的细胞类型以及其之间的关联，并能通过完善技术方法来实现这一目标。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Isoform cell-type specificity in the mouse primary motor cortex”的研究报告中，来自加州理工学院等机构的科学家们通过研究以一种前所未有的分辨率描述了小鼠大脑中的微小基因组细节，以及如何结合多种类型的基因组学技术来实现这一分析。

该研究是一项名为“通过推进创新性神经技术从而进行大脑研究”倡议计划（BRAIN计划）的一部分，该计划由美国NIH提供资助。这篇研究报告中，研究人员重点对小鼠的大脑初级运动皮层进行研究，其是控制小鼠机体运动的关键区域。研究者Booeshaghi等人分析了所收集的来自大脑细胞的基因组相互数据，并通过结合三种不同的实验性技术（每种技术都有自己的优势和劣势），研究人员就能详细分析小鼠大脑皮层中脑细胞中的基因表达情况，这些技术的组合能以一种超越其各部分之和的方式发挥了单个技术的优势。

蛋白质质谱数据的主成分分析。

图片来源：Guttenplan, K.A., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03960-y

【7】Nature：毒性脂肪酸或是损伤后诱发机体大脑神经元死亡的“罪魁祸首”

doi：10.1038/s41586-021-03960-y

星形胶质细胞能调节机体中枢神经系统对疾病和损伤的反应，研究人员推测，其还能在神经变性疾病发生过程中主动杀死神经元细胞；近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Neurotoxic reactive astrocytes induce cell death via saturated lipids”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过对啮齿类动物进行研究发现，通常情况下能滋养大脑神经元的细胞在神经元损伤后会释放毒性脂肪酸，这种现象或许是大多数驱动影响大脑功能的疾病背后的关键因素，同时也是衰老过程中大脑细胞自然破碎的原因。

此前研究中，研究者发现，中枢神经系统中的星形胶质细胞或许是帕金森疾病和痴呆症及其它多种神经变性疾病发生过程中细胞死亡背后的罪魁祸首；尽管很多专家认为，这些细胞会释放一种杀死神经元的分子来帮助清理损伤的脑细胞，但关于所释放毒素的身份目前仍然是个谜。这篇研究报告中，研究人员通过研究首次发现，组织损伤会促使星形胶质细胞产生两类脂肪酸，即长链饱和游离脂肪酸和磷脂酰胆碱，随后这些脂肪酸就会诱发损伤神经元发生细胞死亡，而神经元则是整个神经组织中传递信息的电活性细胞。

研究者指出，当阻断小鼠机体中脂肪酸形成时，75%的神经元就会得以存活，而当脂肪酸被允许形成时，仅有10%的神经元能够存活；早期研究结果表明，当屏蔽星形胶质细胞的攻击时，大脑细胞机会继续发挥功能。研究者Shane Liddelow博士表示，我们的研究结果表明，星形胶质细胞所产生的毒性脂肪酸或在大脑细胞死亡过程中扮演着关键角色，其或能提供一种新型靶点来帮助开发治疗或预防多种神经变性疾病的新型疗法。

【8】Nature：追踪毛囊干细胞的起源

doi：10.1038/s41586-021-03638-5

在一项新的研究中，来自日本理化学研究所的研究人员通过提供一种动态的四维图谱，解释了包括成体毛囊干细胞（hair follicle stem cell）在内的各种毛囊细胞的起源和发育，从而解开了毛囊发育的过程。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Tracing the origin of hair follicle stem cells”。

像我们身体的其他成体组织一样，毛囊是由成体组织干细胞（即毛囊干细胞）再生的。但毛囊干细胞的发育起源在很大程度上没有得到探索，因为缺乏识别和跟踪每个细胞谱系的标志物。

在这项新的研究中， Fujiwara及其研究团队克服了这个问题。该团队让从小鼠胚胎中提取的皮肤样本在体外进行培养，制作了数天内毛囊发育的延时视频。逆向播放这些视频使他们能够追溯到已发育的毛囊中的细胞命运，并追溯到它们的最早起源。

Fujiwara团队看到了类似于圆靶（dartboard）的东西。称为基板（placode）的原始毛囊上皮中的细胞根据其未来的命运以同心的方式排列。位于圆靶中心的细胞形成了毛囊的底部，而外边缘的细胞则停留在皮肤表面。

他们还在毛囊发育的不同时间点进行了单细胞基因表达分析，并重建了细胞谱系信息。该分析与成像数据一致，加强了毛囊干细胞起源于早期基板外环的一个特定区域的观点。

多种细胞的增殖导致基板上的二维同心圆环转变为一系列圆柱形隔间，这些隔间的排列就像可伸缩望远镜的组件，这使得这些作者将这种发育过程称为望远镜模型（telescope model）。

【9】Nature：重大进展！强效化合物JNJ-A07可有效抑制登革热病毒复制

doi：10.1038/s41586-021-03990-6

登革热病毒是一种蚊子传播的病毒，属于一组被称为黄病毒的病毒中的一员，没有有效的药物或疫苗。它所产生的严重症状为其赢得了“断骨热（breakbone fever）”的称号。

在一项新的研究中，来自比利时鲁汶大学、杨森制药公司（Janssen Pharmaceutica）、德国海德堡大学和法国马赛大学的研究人员可能发现了有史以来第一种治疗登革热病毒感染的方法。他们在细胞培养物和小鼠身上的测试表明，一种新发现的强效登革热病毒抑制剂能够有效地解除这种病毒，阻止它的复制并预防疾病。无论是在感染前作为保护措施加以使用还是在感染登革热病毒后作为治疗措施加以使用，这种称为JNJ-A07的登革热病毒抑制剂似乎都很有效地抑制这种病毒。相关研究结果于2021年10月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A pan-serotype dengue virus inhibitor targeting the NS3–NS4B interaction”。

毫不起眼的JNJ-A07是通过筛选成千上万种潜在候选化合物而发现的，论文共同通讯作者Johan Neyts将这一过程描述为“大海捞针”。事实证明，这种努力是值得的。Neyts说，它对受感染动物的疗效是史无前例的，即使在病毒复制的高峰期开始治疗，它也具有重要的抗病毒活性。

JNJ-A07通过靶向登革热病毒中对其复制至关重要的两种蛋白--- NS3和NS4B---之间的相互作用而发挥作用。在包括蚊子和人类在内的细胞中进行的测试发现，它对所有四种登革热病毒毒株都有效。

鉴于登革热病毒可以快速进化，这些作者还研究了JNJ-A07在这种病毒发生突变时将如何发挥作用。Neyts说，“在实验室里，在被感染的细胞里，这种病毒花了将近半年的时间，才获得了对这种化合物治疗的重要的耐药性。鉴于耐药性的障碍如此之高，这在临床上不太可能成为一个问题。”

【10】Nature：基于tau蛋白细丝折叠对人类tau蛋白病进行分类

doi：10.1038/s41586-021-03911-7

错误折叠的tau蛋白在细丝中的异常积累是许多神经退行性疾病的特征---正是因为这个原因，这些神经退行性疾病被统称为tau蛋白病（tauopathy）。英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的Michel Goedert团队和Sjors Scheres团队在彼此之间的长期合作中见证了利用低温电镜（cryo-EM）解析出阿尔茨海默病、原发性年龄相关性tau蛋白病（primary age-related tauopathy， PART）、慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy， CTE）、皮克病（Pick's disease）和皮质基底节变性（corticobasal degeneration， CBD）等tau蛋白病中的tau蛋白细丝（tau filament）结构。

如今，在一项新的研究中，Goedert团队和Scheres团队与来自美国印第安纳大学医学院的长期合作者Bernardino Ghetti和来自日本东京都医学科学研究所的Masato Hasegawa再次合作，解析出另外八种tau蛋白病中的tau蛋白细丝结构。他们的研究结果提出了tau蛋白病的分层分类，这对未来的诊断和治疗方法有重要的意义。相关研究结果于2021年9月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure-based classification of tauopathies”。

与之前的tau蛋白病一样，这些作者使用了神经病理学上证实的人类疾病病例的脑组织，提取出tau蛋白细丝，并使用低温电镜解析出它们的结构。在之前研究的疾病基础上，他们如今解析出进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy， PSP）、球状胶质tau蛋白病（globular glial tauopathy， GGT）、嗜银颗粒痴呆（argyrophilic grain disease， AGD）、衰老相关性tau星形胶质细胞病（aging-related tau astrogliopathy， ARTAG）、家族性英国型痴呆（familial British dementia， FBD）、家族性丹麦型痴呆（familial Danish dementia， FDD）以及携带微管相关蛋白tau基因（microtubule-associated protein tau， MAPT）内含子+3和+16突变的遗传性病例中的tau蛋白细丝的结构。（生物谷Bioon.com）

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