Nat Commun：重大进展！利用ClearTau平台在体外重建类似病理的Tau原纤维，用于研究阿尔茨海默病等神经退行性疾病

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员开发了ClearTau，这是一种创新的方法和平台，用于重建阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中发现的蛋白Tau的聚集物。这一突破可能会加快Tau相关疾病的诊断和靶向治疗的开发。相关研究结果于2023年7月4日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Fully co-factor-free ClearTau platform produces seeding-competent Tau fibrils for reconstructing pathological Tau aggregates”。

Tau是一种在人脑中发现的蛋白，在维持神经细胞的结构和功能方面发挥着重要作用。当Tau蛋白采用异常的形状时，它可以形成团块和缠结，被称为Tau原纤维（tau fibril），破坏了神经细胞之间的沟通。长期以来，Tau原纤维化与神经退行性疾病的产生有关，如阿尔茨海默病和其他Tau蛋白病（tauopathy）。

了解Tau原纤维如何形成并扩散到大脑的不同部位，对于开发治疗方法以阻止或延缓这些疾病的进展至关重要。然而，由于诱导Tau的错误折叠和聚集需要添加肝素等辅助因子，研究受到了阻碍。

与此同时，由此所产生的Tau原纤维与在患者脑组织中观察到的Tau原纤维相比，在结构和形态上有很大差异。这使得开发跟踪Tau聚集物在大脑中的形成和扩散或中和它们的致病特性的药物和成像工具变得困难。

在这项新的研究中，这些作者开发出了ClearTau，一种创新的、快速的、廉价的和有效的方法来产生Tau原纤维，而且不需要辅助因子。ClearTau使我们有可能重建在Tau蛋白病患者大脑中发现的Tau聚集物的复杂性，并开发疾病特异性的治疗性药物和成像工具。

ClearTau是由EPFL生命科学学院博士生Galina Limorenko和她的导师HIlal Lashuel教授共同发明的。ClearTau使用事先粘附（“固定”）在用于制造Tau原纤维的试管表面的肝素，并且比以前的方法更快地制造大量纯净的Tau原纤维。

Limorenko说，“纯净的Tau的想法受到了医疗设备中经常采用的技术的启发，如血液灌流或透析设备，其中肝素分子固定化在内管上被用来防止血液凝结，同时防止它渗入血液中。我想，为什么不把这个应用于Tau呢？”

Limorenko和Lashuel认为他们可以使用固定化的肝素或其他已知可诱导Tau聚集的辅助因子来促使这种蛋白改变它的形状并聚集。Limorenko说，“因为这些辅助因子附着在试管的表面，它们不会进入生长中的Tau原纤维内部，改变它们的结构或改变它们与其他分子的正常相互作用。我们试过了，它起作用了。”

ClearTau平台在体外重建类似病理的Tau原纤维，用于研究Tau聚集过程和开发Tau原纤维靶向治疗和显像剂。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-39314-7。

这些作者在测试他们的新方法时发现，ClearTau可以有效地产生Tau的所有六种异构体以及它的截断版本和突变版本，即使在有肝素以外的其他辅助分子（比如RNA和ATP）的情形下，也是如此。

ClearTau克服了以往方法的局限性，这些以往方法要么需要大量时间，要么使用未表征的辅助因子成分。

利用ClearTau制造的Tau原纤维在单一Tau异构体中的形态是一致的，并显示出使它们与自然界的对应物相似的关键特性，如对淀粉样蛋白报告染料呈阳性，具有结合RNA的高度倾向，以及播种能力--- Tau原纤维诱导神经元中其他Tau蛋白的聚集的能力，这是一种引起Tau蛋白病的“多米诺效应”。

Lashuel说，“我们相信这项新的研究代表了阿尔茨海默病和神经退行性疾病研究领域的一个重大进展。大脑中的Tau原纤维和聚集物发生不同类型的化学修饰，并与其他非蛋白性分子相互作用，而这些分子的身份仍然未知。因此，迫切需要能够重建与疾病相关的Tau病理聚集物的生化和结构复杂性的方法。”

Lashuel补充说，“通过将ClearTau方法与我们实验室多年来开创的其他技术相结合，并且能够用类似于疾病中发现的化学修饰来装饰Tau分子，我们如今有一个强大的平台，使我们第一次能够筛选和识别产生化学和结构上类似于病理性脑源性形式的Tau聚集物的条件。这可以帮助我们开发与疾病相关的模型，设计和验证新的疗法，为早期诊断确定新的成像剂，监测疾病的进展，并评估新疗法的疗效。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Galina Limorenko et al. Fully co-factor-free ClearTau platform produces seeding-competent Tau fibrils for reconstructing pathological Tau aggregates. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-39314-7.

2. ClearTau: A new tool for studying neurodegenerative diseases
https://medicalxpress.com/news/2023-07-cleartau-tool-neurodegenerative-diseases.html