非遗传机制下的肺癌治疗新突破！

最近，由医学肿瘤学Arthur & Rosalie Kaplan主席和Ravi Salgia博士领导的一项研究中，来自美国最大的癌症研究和治疗机构之一的City of Hope和其他机构的研究人员发现，非遗传机制对于对一种癌症疗法产生耐药性的肺癌患者很重要。他们的研究结果发表于10月13日的《Science Advances》杂志上。

该团队的研究探讨了非小细胞肺癌（NSCLC）患者对抗癌药物sotorasib的耐药性。Sotorasib 可抑制一种蛋白质KRAS G12C的特定突变来阻止细胞的不受控制的生长。

研究结果表明，最初，大多数肿瘤细胞对sotorasib是敏感的。但有一些细胞可以在不借助基因突变或通过操纵KRAS-Sotorasib相互作用网络来实现对治疗的耐受性。此外，他们还发现，如果停止使用sotorasib治疗，肿瘤细胞会再次变得敏感，这意味着这种现象是可逆的，因此是由非遗传机制驱动的。

然而，如果治疗持续的时间很长，基因突变可能会导致对药物的永久性耐药。

此外，Salgia等人发现如果将sotorasib与一种名为卡非佐米（carfilzomib）的抗癌疗法联合使用，已经具有基因突变（使它们能够抵抗药物作用）的NSCLC细胞中的耐药性可以得到解决，卡非佐米目前已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗其他类型癌症。卡非佐米与索托拉西具有协同作用，并且再次涉及非遗传机制。

KRAS 在许多癌症类型中发生突变，包括大约30%的 NSCLC 患者。像Sotorasib这样专门针对突变KRAS蛋白（G12C）的小分子抑制剂已被批准用于一线治疗之外，并且通常在最初是有效的。然而，反应最终会下降，这就表明肿瘤已经产生了耐药性。这种耐药性可能是先天性的，代表在药物暴露之前就存在抵御毒性治疗作用的突变，也可能是后天获得的，代表突变是由治疗诱导的。无论哪种情况，长期以来人们一直认为突变的潜在机制本质上是遗传性的。然而，部分归功于Salgia博士和他的团队的研究结果，现在越来多的人认识到，遗传机制可能不是治疗耐受性的唯一驱动因素。

这项研究的结果不仅强调了在癌症肿瘤治疗耐药性中发挥作用的遗传和非遗传机制之间的联系，还为解决非小细胞肺癌患者的耐药性提供了潜在的治疗机会。更重要的是，结果是独一无二的，因为KRAS分子的灵活性可能影响治疗反应的想法以前并未得到重视。例如，对 KRAS G12C抑制剂索托拉西（sotorasib）的耐药性并不一定会转化为对另一种KRAS抑制剂阿达格拉西（adagrasib）的耐药性。这一发现表明sotorasib引起的变化可能不会阻碍KRAS 与替代疗法的作用。最后，Salgia 等人的研究结果强调了潜在的替代治疗策略，例如卡非佐米和索托拉西的组合，可用于治疗具有挑战性和难治性的NSCLC KRAS G12C 肿瘤。这意味着厘清患者有什么样的抵抗反应是个性化治疗的关键。基于这些令人兴奋的临床结果，研究团队正在City of Hope启动一项临床试验。