盘点：2022年诺贝尔生理学或医学奖解读

每年，在生命科学和医学领域，一些重要的评奖都会陆续展开，以表彰在这个领域作出重要贡献的科学家。在这些评奖中，自然科学领域的诺贝尔奖尤为人所看重。

北京时间2022年10月3日17时30分，2022年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。瑞典科学家斯万特·帕博（Svante Pääbo）因在“在人类演化以及已灭绝的人类基因组研究”方面作出的贡献而获得此奖。

1955年，Pääbo出生于瑞典斯德哥尔摩。1986年在瑞典乌普萨拉大学通过博士论文答辩，随后先后在瑞士苏黎世大学和美国加州大学伯克利分校做博士后研究。1990年，他成为德国慕尼黑大学教授。1999年，他在德国莱比锡成立了马克斯普朗克进化人类学研究所，目前仍在那里开展研究工作。

图1. Svante Pääbo，图片来自www.nobelprize.org。

人类一直对其起源感到好奇。我们从哪里来？我们与那些在我们之前出现的人种有什么关系？是什么使我们智人（Homo sapiens）与其他人种不同？

通过他的开创性研究，Pääbo完成了看似不可能完成的事情：对尼安德特人（Neanderthal）的基因组进行了测序，尼安德特人是当今人类的一个已灭绝的近亲人种。他还轰动性地发现了一个以前不为人知的人种---丹尼索瓦人（Denisova）。重要的是，Pääbo还发现，在大约7万年前从非洲迁出后，基因从这些现已灭绝的人种转移到智人身上。这种古老的基因流向现今的人类，在今天具有生理上的意义，比如影响我们的免疫系统对感染的反应。

Pääbo的开创性研究催生了一门全新的科学学科：古基因组学（paleogenomics）。通过揭示区分所有活着的人类和已灭绝人种的基因差异，他的发现为探索什么使我们成为独特的人类提供了基础。

我们从哪里来？

自古以来，我们的起源和什么使我们与众不同的问题一直困扰着人类。古生物学和考古学对于人类进化的研究非常重要。现有研究提供的证据表明，解剖学上的现代人，即智人，最早出现在大约30万年前的非洲，而我们已知的最接近的亲属，尼安德特人，在非洲以外的地方发展起来，从大约40万年前到3万年前在欧洲和西亚生活，随后他们就灭绝了。大约7万年前，智人群体从非洲迁移到中东，并从那里扩散到世界其他地区。因此，智人和尼安德特人在欧亚大陆的大部分地区共存了数万年。但是我们对我们与已灭绝的尼安德特人的关系了解多少呢？线索可能来自于基因组信息。到20世纪90年代末，几乎整个人类基因组都已被测序。这是一个相当大的成就，这使得后来对不同人类种群之间的遗传关系进行了研究。然而，对现今人类和已灭绝的尼安德特人之间关系的研究将需要对从古人样本中提取的基因组DNA进行测序。

一个看似不可能的任务

在职业生涯的早期，Pääbo对利用现代遗传学方法研究尼安德特人的DNA的可能性着迷。然而，他很快就意识到了重大的技术挑战，因为随着时间的推移，DNA会发生化学修饰并降解为较短的片段。几千年后，只剩下微量的DNA，而残留下来的DNA被细菌和当代人的DNA大量污染（图2）。作为进化生物学领域的先驱Allan Wilson的博士后学生，Pääbo开始开发研究尼安德特人的DNA的方法，这一努力持续了几十年。

图2. DNA位于细胞的两个不同的区室：线粒体和细胞核。细胞核DNA包含大部分遗传信息，而更小的线粒体基因组有数千个拷贝。人死后，DNA会随着时间的推移而降解，最终只剩下少量DNA。它也会被来自细菌和当代人类的DNA污染。

1990年，Pääbo到德国慕尼黑大学任职，作为一名新任命的教授，他继续从事古人类DNA的研究。他决定分析尼安德特人线粒体---细胞中含有自己DNA的细胞器---的DNA。线粒体的基因组很小，只包含细胞中遗传信息的一小部分，但它有成千上万个拷贝，这增加了成功的机会。通过他优化的方法，Pääbo成功地对一块4万年前的骨头上的线粒体DNA区域进行了测序。因此，我们第一次获得了一个已灭绝近亲人种的序列。与当代人类和黑猩猩的比较表明，尼安德特人在遗传上是与众不同的。

对尼安德特人基因组进行测序

由于对较小的线粒体基因组的分析只提供了有限的信息，Pääbo如今承担了对尼安德特人细胞核基因组测序的巨大挑战。在这个时候，他得到了在德国莱比锡建立马克斯-普朗克研究所的机会。在这个新的研究所里，Pääbo和他的团队稳步改进了从古人骨骸中分离和分析DNA的方法。该团队利用新的技术发展，使DNA的测序变得非常高效。Pääbo还聘请了名个在群体遗传学和高级序列分析方面有专长的关键合作者。他的努力是成功的。Pääbo完成了看似不可能完成的任务，并能在2010年公布第一个尼安德特人基因组序列。比较分析表明，尼安德特人和智人的最近共同祖先生活在大约80万年前。

图3. A. Pääbo从已灭绝的人种的骨骼样本中提取了DNA。他首先从德国的尼安德特山谷那里获得了一块骨头碎片，在该遗址发现的古代人种就被命名为尼安德特人。后来，他使用了来自西伯利亚南部丹尼索瓦洞穴（Denisova Cave）的一块指骨，在该遗址发现的古代人种就被命名为丹尼索瓦人。B.系统发育树显示了智人和已灭绝的人种之间的进化和关系。系统发育树也说明了Pääbo发现的基因流动。

Pääbo和他的同事们如今可以研究尼安德特人和来自世界不同地区的现代人之间的关系。比较分析表明，与源自欧洲或亚洲的当代人类的DNA序列相比，尼安德特人的DNA序列与源自非洲的当代人类更为相似。这意味着尼安德特人和智人在他们几千年的共存过程中进行了杂交。在具有欧洲或亚洲血统的现代人中，大约有1～4%的基因组源自尼安德特人（图3）。

一项轰动的发现：丹尼索瓦人

2008年，在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中发现了一块4万年前的指骨碎片。这块骨头含有保存得特别好的DNA，Pääbo团队对它进行了测序。结果引起了轰动：与尼安德特人和现今人类的所有已知序列相比，该DNA序列是独一无二的。Pääbo发现了一个以前不为人知的人类，它被命名为丹尼索瓦人。与来自世界不同地区的当代人类的序列进行比较表明，丹尼索瓦人和智人之间也发生了基因流动。这种亲缘关系首先出现在美拉尼西亚（Melanesia，西南太平洋群岛）和东南亚其他地区的人口中，那里的人群携带高达6%的丹尼索瓦人DNA。

Pääbo的发现使人们对我们的进化史有了新的认识。在智人从非洲迁移出去的时候，至少有两个已经灭绝的人种生活在欧亚大陆。尼安德特人生活在欧亚大陆西部，而丹尼索瓦人生活在该大陆的东部地区。在智人向非洲以外扩张和向东迁移的过程中，他们不仅遇到了尼安德特人，而且还与丹尼索瓦人杂交（图4）。

图4. Pääbo的发现为智人迁出非洲并传播到世界其他地区时的世界人口情况提供了重要信息。尼安德特人生活在欧亚大陆西部，丹尼索瓦人生活在欧亚大陆东部。当智人在这个大陆上传播时就发生了杂交，在我们的DNA中留下了痕迹。

古基因组学及其重要意义

通过他的开创性研究，Pääbo建立了一门全新的科学学科---古基因组学。在最初的发现之后，他的团队已完成了对另外几个已灭绝人种的基因组序列的分析。Päbo的发现建立的一个独特的资源被科学界广泛利用来更好地理解人类的进化和迁移。新的强大的序列分析方法表明，古人类也可能在非洲与智人混杂在一起。然而，由于热带气候下古人类DNA的加速降解，目前还没有对非洲已灭绝的人种的基因组进行测序。

由于Pääbo的发现，我们如今了解到，来自我们已灭绝的人类近亲的古老基因序列影响了现今人类的生理学特性。其中一个例子是丹尼索瓦人的基因EPAS1，它赋予了在高海拔地区生存的优势，在今天的中国西藏人中很常见。其他的例子是影响我们对不同类型感染的免疫反应的尼安德特人基因。

是什么使我们人类独一无二？

智人的特点是具有创造复杂文化、先进创新和具象艺术的独特能力，以及跨越开阔水域并传播到我们星球所有地区的能力（图5）。尼安德特人也是群居的，并且有较大的大脑（图5）。他们也使用工具，但在几十万年的时间里，这些工具的发展非常缓慢。Pääbo的开创性工作才使得人们得以确定智人和最接近的已灭绝亲戚之间的基因差异。正在进行的密集研究集中于分析这些差异的功能影响，最终目的是解释是什么使我们人类独一无二。

图5. Pääbo的开创性工作为解释是什么使我们人类独一无二提供了基础。

Pääbo在人类演化以及已灭绝的人类基因组研究方面发表的重要论文：

（1）Krings M et al . Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell. 1997:90:19-30.

（2）Green RE et al. A draft sequence of the Neandertal genome. Science. 2010:328:710-722.

（3）Krause J, Fu Q, Good JM, Viola B, Shunkov MV, Derevianko AP, Pääbo S. The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature. 2010:464:894-897.

（4）Reich D et al. Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in Siberia. Nature. 2010:468:1053-1060.

（5）Meyer M et al. A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual. Science. 2012:338:222-226.

（6）Prüfer K et al. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature. 2014:505:43-49.

参考文献：

1.Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/press-release/

2.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/summary/