Circ Res：抑制15-PGDH可减缓心脏纤维化

在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学医学院的研究人员发现了一种减缓心脏形成瘢痕组织---心脏纤维化（cardiac fibrosis）---的新机制。相关研究结果发表在2023年1月6日的Circulation Research期刊上，论文标题为“Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart”。

论文通讯作者、科罗拉多大学医学院心脏科医学教授Timothy McKinsey博士说，“心脏的纤维化是对多种应激的反应。这可能是好事。例如，如果你遭受心脏病发作，你的心肌大量死亡，你需要用一些东西来替代心肌。在这种情况下，纤维化的瘢痕使心脏不会破裂，防止人们死亡。但是，我们对病理性纤维化---一种发生在长期高血压或其他合并症患者身上的不受控制的纤维化---更感兴趣。这可能会导致心脏僵化，并导致所谓的舒张功能障碍（diastolic dysfunction）。”

一种独特的抑制剂

这项新的研究显示化合物SW033291通过抑制15-羟基前列腺素脱氢酶（15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase, 15-PGDH）的作用减缓了心脏纤维化。15-PGDH能降解类花生酸（eicosanoids），而类花生酸是有助于防止纤维化的脂质信号分子。

图片来自Circulation Research, 2023, doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321475。

McKinsey说，“慢性纤维化被认为是心力衰竭发病机制中的一个主要角色。心力衰竭影响着全世界数百万人，而且没有任何好的疗法来预防或逆转心脏纤维化。这就是我们发起这类研究的原因。”

在人体样本中显示出有效性

McKinsey和他的研究团队开始了他们的研究，用一些化合物进行表型高通量筛选，寻找阻断负责推动纤维化的成纤维细胞的激活。

他们找到了九种小分子，它们具有阻断心脏、肺部和肾脏成纤维细胞激活的共同能力。在这九种化合物中，SW033291似乎是最有希望的。

除了实验室测试和动物模型外，这些作者利用从接受心脏移植的患者中提取的衰竭的人类心脏成纤维细胞，以及未衰竭的供体对照心脏成纤维细胞，创建了一个新的生物库。McKinsey说，SW033291表现出了逆转衰竭的人类心脏成纤维细胞的激活状态的显著能力，这支持了15-PGDH抑制可能有助于改善患者现有的心脏纤维化的观点。

接下来的步骤

随着他们的研究的继续，McKinsey和他的团队计划重点研究15-PGDH在不同细胞群体（包括成纤维细胞、免疫细胞和心肌细胞）中的作用。他们还希望对SW033291进行额外的疗效研究，在更严重的心脏纤维化和舒张功能障碍模型中进行测试。

McKinsey说，他的还计划更仔细地研究不同的类花生酸在抑制成纤维细胞激活方面的功能，以及它们如何激活信号通路以防止成纤维细胞导致纤维化。

他说，“这项新的研究确定了一种调节心脏纤维化的新途径。没有人研究过心脏中的15-PGDH。这开辟了一条全新的研究途径，并提出了靶向心脏纤维化的方法来治疗大量的心脏疾病，包括心力衰竭。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Marcello Rubino et al. Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart. Circulation Research, 2023, doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321475.