中国科技大学研究者们揭示了TREM2促进巨噬细胞M1向M2极化，抑制骨关节炎

来源：生物谷原创 2024-05-01 11:27

本研究揭示了TREM2在OA发病和进展中的重要作用。TREM2将巨噬细胞的极化表型从M1切换到M2亚型，下调NF-κB信号，降低CXCL3的表达，从而防止软骨退变，抑制炎症反应。

骨关节炎(OA)是以关节软骨退行性变为特征的最突出的关节疾病，影响着全球数百万人。随着时间的推移，骨性关节炎的发生是由于缓冲骨头末端的保护性软骨磨损，通常影响膝关节、髋关节和手指远端关节。在OA早期，软骨含水量的增加导致软骨降解，引起基质肿胀，炎症反应加剧。这逐渐导致软骨钙化和关节表面变薄。当骨性关节炎进展到晚期时，其他治疗方法不再有效，全关节置换术成为唯一的选择。这将导致巨大的医疗费用，严重影响患者的生活质量，并很少实现完全的关节功能。因此，在OA的早期阶段进行干预可以减少其对个人和社会经济水平的影响。

巨噬细胞在先天免疫中起着至关重要的作用，其极化表型与OA进展有关。巨噬细胞分为经典活化的M1巨噬细胞和交替活化的M2巨噬细胞，它们在微环境中产生不同的刺激反应。M1巨噬细胞在被干扰素-γ (IFN-γ)和脂多糖(LPS)或TNF-α激活后，分泌大量促炎细胞因子和介质。OA坏死细胞的软骨碎片、聚集蛋白、纤维结缔组织蛋白和细胞内蛋白作为危险相关的分子模式，刺激巨噬细胞的活化和聚集，从而增强巨噬细胞合成炎症细胞因子和金属蛋白酶的能力。

有研究发现，同时消耗M1和M2巨噬细胞并不会减轻OA的严重程度，反而会加重炎症反应。也有研究发现，M1巨噬细胞极化加剧OA小鼠软骨降解和骨赘形成。相反，M2巨噬细胞极化可减弱OA小鼠的相关症状。提示巨噬细胞极化与OA的发生发展密切相关。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617547/

近日，来自中国科技大学第一附属医院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“TREM2 promotes macrophage polarization from M1 to M2 and suppresses osteoarthritis through the NF-κB/CXCL3 axis”的文章，该研究表明TREM2通过NF-κB/CXCL3轴调控，促进OA期间巨噬细胞从M1向M2极化，从而改善OA的病理状态。。

骨关节炎(OA)是最突出的慢性关节炎疾病，影响全球超过30亿人。滑膜巨噬细胞作为免疫细胞，在OA软骨损伤中起重要作用。因此，调控巨噬细胞对于控制OA的病理变化至关重要。髓样细胞2上表达的触发受体(TREM2)，表达于免疫细胞表面，如巨噬细胞和树突状细胞，抑制炎症并调节M2巨噬细胞极化，但在OA中滑膜巨噬细胞极化的作用尚不清楚。本研究旨在探讨TREM2在OA小鼠巨噬细胞中的表达下调。此外，TREM2在OA小鼠巨噬细胞中的表达趋势与极化相关分子的表达有关。

TREM2缺乏可加重炎症反应，抑制巨噬细胞M2极化

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617547/

研究者使用TREM2敲除(TREM2- ko)小鼠观察到TREM2缺乏显著加剧了OA小鼠的关节炎症反应，从而加速了疾病进展。从TREM2-KO小鼠中分离巨噬细胞和软骨细胞并共同培养，可显著增加软骨细胞凋亡，抑制软骨细胞增殖。此外，TREM2缺失还显著增强了磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号通路的激活，增加了活化B细胞核因子kappa轻链增强子(NF-κB)信号和C-X-C Motif趋化因子配体3 (CXCL3)的表达。

抑制NF-κB信号通路可显著抑制OA小鼠的关节炎炎症，从而有效减轻TREM2缺陷相关的对软骨细胞的不良影响。值得注意的是，敲除TREM2-KO小鼠巨噬细胞的CXCL3可显著抑制炎症反应，促进软骨细胞增殖。静脉注射重组TREM2蛋白(可溶性TREM2, sTREM2)可显著促进巨噬细胞M1向M2极化，改善骨性关节炎关节组织病理和炎症反应。