Nat Commun：揭秘CAR-T细胞疗法失败之谜！IL-4蛋白的双刃剑效应

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）是一种革命性的免疫疗法，但其持久反应仍然有限，部分原因是CAR-T细胞的耗竭。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“IL-4 drives exhaustion of CD8⁺ CART cells”的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的科学家们揭示了CAR-T细胞疗法在一些患者中失败的新原因，并提出了结合抗体和基因编辑技术的新型策略，有望改善这种突破性疗法的效果。

CAR-T细胞疗法：免疫系统的超级战士

CAR-T细胞疗法是一种再生免疫疗法，研究人员从患者体内收集T细胞，并在实验室中对其进行遗传学修饰，使其能够靶向肿瘤上的蛋白质。这些经过工程化改造的T细胞随后被输送回患者体内，充当“活体药物”，利用患者自身的免疫系统力量来识别并摧毁肿瘤。这种疗法在某些血液癌症中取得了显著效果，但仅在约三分之一的患者中有效。

失败的原因：T细胞耗竭

CAR-T细胞疗法失败的一个主要原因就是T细胞耗竭。当CAR-T细胞变弱并失去繁殖、靶向和消灭癌细胞的能力时，这种情况就会发生。T细胞耗竭导致许多患者在接受CAR-T细胞疗法的一年内复发。

新发现：IL-4蛋白的双刃剑效应

为了寻找解决策略，研究人员分析了接受CAR-T细胞疗法治疗的患者体内的CAR-T细胞，比较了已经进入疾病缓解期的患者和治疗失败的患者的数据。他们还研究了CAR-T细胞疗法在实验室小鼠中对淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤的疗效，比较了反应良好和无反应的小鼠。

研究人员发现，人类和小鼠的CAR-T细胞耗竭样本中，白介素-4（IL-4）蛋白水平显著升高。IL-4是一种能调节炎症和免疫力的特殊蛋白，通常能激活免疫系统抵御癌症。然而，研究发现，过多的IL-4蛋白会导致CAR-T细胞超载并引发耗竭。

科学家有望利用“分子剪刀”来改善CAR-T细胞疗法的疗效

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-51978-3

解决方案：基因编辑和抗体阻断

为了验证这一发现，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，从CAR-T细胞中移除了IL-4蛋白。结果发现，去除IL-4蛋白后，CAR-T细胞在识别和杀灭癌症方面的能力显著提升。此外，研究人员还测试了单克隆抗体阻断或中和IL-4蛋白的效果，同样发现这能使CAR-T细胞恢复活力并有效阻断癌症。

未来展望

这项研究为理解CAR-T细胞疗法的失败机制提供了新的见解，并为开发改进疗法提供了新的方向。研究者Kenderian博士表示：“这是一个非常令人兴奋的发现，能为克服很多患者所经历的CAR-T细胞疗法的挑战提供新的希望。我们首次描述了一种促使患者对CAR-T细胞疗法耐受和失败的分子机制，这或许能帮助科学家们找到改善CAR-T细胞疗法寿命的新方法。”

综上，本文研究确定了IL-4在诱导CAR-T细胞耗竭中所扮演的关键角色，并识别出了一种能改善CAR-T细胞疗法治疗效果的可翻译手段。这一发现为未来的临床试验和治疗策略提供了坚实的基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Stewart, C.M., Siegler, E.L., Sakemura, R.L. et al. IL-4 drives exhaustion of CD8⁺ CART cells. Nat Commun 15, 7921 (2024). doi：10.1038/s41467-024-51978-3