结直肠癌(CRC)靶向新药！PLK1抑制剂onvansertib治疗KRAS突变mCRC疗效显著：总缓解率42%！
来源：本站原创 2021-09-14 01:35
onvansertib联合标准护理(FOLFIRI/贝伐单抗)，疗效大大超过标准护理，并对多种KRAS突变有效。
结直肠癌（图片来源：medicalnewstoday.com）
2021年09月13日讯 /生物谷BIOON/ --Cardiff Oncology是一家临床阶段的肿瘤学公司，致力于为医疗需求显著未满足的癌症患者开发精准疗法，包括KRAS突变结直肠癌、胰腺癌和去势耐药前列腺癌。近日，该公司公布了先导项目的新数据，该项目正在评估onvansertib联合标准护理（SOC）FOLFIRI/贝伐单抗二线治疗KRAS突变转移性结直肠癌（mCRC）患者。
结果继续显示，将onvansertib添加到SOC中，所获得的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）结果，大大超过先前SOC的治疗结果。特别是，onvansertib已在多个KRAS突变变体中观察到放射学反应，这体现了onvansertib相对于靶向单一突变的竞争药物具有关键优势，突显了onvansertib在需要新的二线方案治疗KRAS突变mCRC患者中解决未满足医疗需求的潜力。
截至数据截止日期（2021年7月2日），可评估疾病缓解的患者疗效数据如下：
——缓解率数据：（1）在1b期和2期研究中，按照方案以推荐的2期剂量（RP2D：15mg/m2）治疗的患者，42%（n=8/19）实现初始部分缓解（PR），37%（n=7/19）实现确认的PR（根据截至数据截止日期对初始PR患者的进一步随访）。而在接受SOC治疗的类似患者群体中，在历史对照试验中观察到的客观缓解率（ORR）为5%-13%。（2）在1b期和2期研究中，在所有剂量水平（12mg/m2、15mg/m2、18mg/m2）下治疗且缓解可评估的患者中，截至数据截止日期，38%（n=12/32）的患者实现初始PR，31%（n=10/31）的患者实现确认的PR（根据截至数据截止日期对初始PR患者的进一步随访）。
——无进展生存期（PFS）数据：按照方案以推荐的2期剂量（RP2D：15mg/m2）治疗的患者中，中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。在所有可评估缓解的患者中（n=32），mPFS为9.4个月（95%CI:7.8-NE）。在历史对照试验中，接受SOC治疗的患者，报告的mPFS约为4.5-5.7个月。
——生物标志物数据：在不同的KRAS突变变体中均观测到部分缓解（PR），包括在结直肠癌中观察到的3种最常见的突变（G12D、G12V、G13D）。获得最佳PR应答的患者，显示在治疗1个周期（28天）后，血浆KRAS突变等位基因频率（MAF）下降幅度最大。
——安全性数据：onvansertib与FOLFIRI/贝伐单抗的联合用药耐受性良好，仅有10%（n=49/490）报告的治疗期不良事件（TEAE）为3级或4级（G3/G4）。大多数报告的治疗相关不良事件（TRAE）在支持性护理下是可控制和可逆的。
Cardiff Oncology首席执行官Mark Erlander博士表示：“在临床试验中观察到的疗效和良好耐受性的强烈信号，对我们的先导mCRC项目以及我们每一个以KRAS为重点的临床计划都是好兆头。与历史对照组相比，我们在治疗应答方面观察到的有意义的改善证明了联合治疗的价值，并支持了在临床前观察到的将onvansertib添加到FOLFIRI（伊立替康和5-FU）标准护理方案中的协同效应。我们还观察到了引人注目的生物标志物结果，突出了血浆KRAS MAF作为预测工具的潜在效用，可以帮助后续试验设计。展望未来，我们预计正在进行的2期临床试验将提供额外的数据催化剂，促进onvansertib的临床开发，为股东创造价值，最重要的是，为患者提供新的治疗选择。”
onvansertib化学结构式（图片来源：selleck.cn）
onvansertib是一种口服、高选择性的Polo样激酶1（PLK1）抑制剂，目前正被开发与标准护理疗法相结合，以克服对当前疗法的耐药性，提高针对实体瘤和血液肿瘤的疗效和总生存期。
PLK1是一个被证实的治疗靶点，在大多数癌症中过度表达。PLK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞周期进程的主要调节因子。PKL1控制G2/有丝分裂（G2/M）检查点。抑制PLK1可导致有丝分裂停滞和随后的细胞死亡。新的数据表明，PLK1也是细胞有丝分裂以外的重要调节因子，对肿瘤生长至关重要，如DNA损伤反应。
在mCRC方面，onvansertib是临床开发中唯一一种PLK1抑制剂和靶向疗法，已证明其对mCRC中侵袭性和难以药物治疗的KRAS突变具有活性。KRAS突变的细胞对PLK1抑制非常敏感。RAS通过MEK/ERK独立机制激活PLK1。下游CRAF与PLK1相互作用并促进PLK1激活，导致有丝分裂和肿瘤进展。
onvansertib与伊立替康、5-FU具有协同增效作用，联合用药比单独用药对肿瘤生长的抑制作用要强得多。大约50%的mCRC与难以治疗的KRAS突变有关。据信，KRAS突变会导致肿瘤的侵袭性生长以及对现有治疗的耐药性。onvansertib有潜力为KRAS突变mCRC提供一个有希望的新治疗选择。（生物谷Bioon.com）
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