Science：新研究揭示肺腺癌向小细胞肺癌转变机制

称为肺腺癌的肺部肿瘤有时会对最初有效的治疗方法产生反应，但是当它转变为更具侵袭性的小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）后，这种肺癌扩散迅速，几乎没有治疗选择。在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员开发了一种小鼠模型，揭示了这一有问题的过程，即所谓的组织学转变（histological transformation）。这些发现加深了人们对突变基因如何引发癌症进化的理解，并提出了更有效的治疗靶标。相关研究结果发表在2024年2月9日的Science期刊上，论文标题为“Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation”。

在这项新的研究中，这些作者发现，在从肺腺癌向SCLC转变的过程中，突变细胞似乎通过一种类似干细胞的中间状态经历了细胞身份的改变，从而促进了这种转变。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院的Eric Gardner博士说，“在人类患者身上研究这一过程非常困难。因此，我的目标是在小鼠模型中揭示肺腺癌向SCLC转变的内在机制。”这种复杂的小鼠模型耗时数年才培育出并表征，但却让他们破解了这一难题。

论文共同通讯作者Harold Varmus博士说，“众所周知，癌细胞会不断进化，尤其是为了逃避有效治疗的压力。这项新研究表明，新技术（包括检测单个癌细胞的分子特征）与基于计算机的数据分析相结合，可以描绘出致命癌症进化过程中戏剧性的复杂事件，从而揭示出新的治疗靶标。”

捕捉肺腺癌转变

SCLC最常发生在重度吸烟者身上，但这种类型的肿瘤也发生在相当多的肺腺癌患者身上，尤其是在接受了靶向一种会促进肿瘤生长的叫做表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白的药物治疗后。在转化后产生的SCLC型肿瘤对抗EGFR药物具有抗药性性，因为它们的生长是由一种新的癌症驱动因子---高水平的Myc蛋白---推动的。

为了揭示这些癌症通路的相互作用，这些作者让小鼠患上了一种常见的肺腺癌，在这种癌症中，肺上皮细胞受EGFR基因突变的驱动。然后，他们把腺癌肿瘤变成了通常来自神经内分泌细胞的SCLC型肿瘤。为此，他们关闭了EGFR，同时还发生了其他一些变化，包括肿瘤抑制基因Rb1和Trp53的缺失，以及已知的SCLC驱动基因Myc的表达。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj1415

诸如EGFR和Myc之类的癌基因是通常控制细胞生长的基因的突变形式。它们在推动癌症生长和扩散方面的作用众所周知。另一方面，抑癌基因通常会抑制细胞增殖和肿瘤产生。

环境因素

令人惊讶的是，这项新的研究表明，癌基因的作用与环境有关。虽然大多数肺细胞对 Myc 的致癌作用有抵抗力，但神经内分泌细胞对 Myc 的致癌作用却非常敏感。相反，肺气囊的上皮细胞是肺腺癌的前体，它们在EGFR突变的作用下过度生长。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院生理学与生物物理学助理教授Ashley Laughney博士说，“这表明，在错误的细胞类型中，‘癌基因’不再像癌基因那样起作用。因此，它从根本上改变了我们对癌基因的看法。”

这些作者还发现了一种干细胞样中间状态，它既不是肺腺癌，也不是SCLC。只有当肿瘤抑制基因RB1和TP53发生突变时，处于这种中间状态的细胞才会变成神经内分泌性质的细胞。他们观察到，另一种名为 Pten 的肿瘤抑制因子的缺失加速了这一过程。在这一阶段，致癌性的Myc可驱动这些处于这种中间状态的干细胞样细胞形成SCLC型肿瘤。

这项新的研究进一步支持了寻找针对Myc蛋白的药物的努力，因为Myc蛋白与多种癌症有牵连。这些作者如今计划利用他们的新小鼠模型进一步探索肺腺癌-SCLC转变过程，例如详细研究免疫系统如何正常应对这种转变。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Eric E. Gardner et al. Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation. Science, 2024, doi:10.1126/science.adj1415.

How One Type of Lung Cancer Can Transform into Another
https://news.weill.cornell.edu/news/2024/02/how-one-type-of-lung-cancer-can-transform-into-another