Cell：利用人工智能设计的DNA片段首次控制健康哺乳动物细胞中的基因

在一项发表在Cell杂志上的新研究中，来自巴塞罗那基因组调控中心的研究人员首次报道了生成式人工智能设计合成分子，从而成功控制健康哺乳动物细胞中的基因表达。

他们创造了一种人工智能工具，它能想象出自然界中从未见过的DNA调控序列。他们可以让该模型根据自定义标准创建合成的DNA片段，例如，“在干细胞中开启这个基因，使其变成红血细胞，而不是血小板”。

然后，这种模型会预测特定细胞类型所需的基因表达模式需要哪种 DNA碱基（A、T、C、G）组合。然后，他们就可以用化学方法合成大约 250 个碱基的 DNA 片段，并将其添加到病毒中，以便将后者递送到细胞中。

作为概念验证，研究人员要求人工智能设计合成片段，从而在某些细胞中激活编码荧光蛋白的基因，同时不改变基因表达模式。他们从头开始创建了这些片段，并将其放入小鼠血细胞中，在那里在随机位置与基因组融合。他们的实验结果与预测完全一致。

论文第一作者Robert Frömel博士说，“潜在的应用领域非常广泛。这就像为生物学编写软件，为我们提供了向细胞下达指令的新方法，并以前所未有的精确度指导细胞的发育和行为。”

这项研究可能会为基因疗法开发人员带来新的方法，只在需要调整的细胞或组织中增强或抑制基因的活性。它还为微调患者体内基因的新策略铺平了道路，使治疗更有效并减少副作用。

这项研究标志着生成式生物学领域的一个重要里程碑。迄今为止，该领域的进步主要得益于蛋白设计，从而帮助科学家们以前所未有的速度创造出全新的酶和抗体。然而，许多人类疾病源于特定细胞类型的错误基因表达，对此可能永远不会有完美的候选蛋白药物。

基因表达受增强子等调控元件的控制，其中增强子是微小的DNA片段，可以开启或关闭基因。为了修复错误的基因表达，研究人员可以梳理基因组，寻找恰好符合他们需要的天然存在的增强子，将自己限制在进化产生的序列中。

人工智能生成的增强子可以帮助设计出自然界尚未发明的超选择开关。它们可以被设计成特定细胞类型所需的精确开启/关闭模式，这种微调水平对于创造避免对健康细胞产生意外影响的疗法至关重要。

然而，开发人工智能模型需要大量高质量的数据，而这一直是开发增强子所缺乏的。论文通讯作者Lars Velten博士解释说，“要创建生物学语言模型，就必须了解细胞的语言。我们着手破译增强子的这些语法规则，从而创造出全新的词汇和句子。”

研究人员通过对血液形成的实验室模型进行数千次实验，创建了大量生物数据，从而建立了他们的人工智能模型。他们同时研究了增强子和也参与控制基因表达的转录因子。

在此之前，研究增强子和转录因子的科学家们通常使用癌细胞系，因为它们更容易研究。在这项研究中，研究人员使用的是健康细胞，因为它更能代表人类生物学。他们的研究有助于揭示影响免疫系统和血细胞生成的微妙机制。

历时五年，他们合成了64000多种合成增强子，每种合成增强子都经过精心设计，以测试38种不同转录因子结合位点的不同排列和强度。这是迄今为止在血细胞中构建的最大合成增强子文库。

一旦导入细胞后，他们准确追踪了每种合成增强子在血细胞发育的七个阶段中的活跃程度。他们发现，虽然许多增强子能激活一种细胞类型中的基因，但它们会抑制另一种细胞类型中的基因。

大多数增强子的作用就像一个音量调节盘，可以提高或降低基因的活性。令人惊讶的是，某些增强子的组合就像开启/关闭开关一样。他们称之为 “负协同作用（negative synergy）”，意思是通常单独开启一个基因的两个因子同时出现时，可以有效地关闭该基因。

这些实验数据对于制定机器学习模型的设计原则至关重要。一旦该模型掌握了足够多的关于每个合成增强子在真实细胞中如何改变基因活性的测量数据

一旦该模型掌握了每种合成增强子如何改变真实细胞中基因活性的足够测量数据，它就能预测产生开启/关闭开关结果的新设计，即使这些增强子在自然界中从未存在过。

这项研究旨在确定一项技术是否能在实践中发挥作用，然后再投入更大规模的研究。研究人员仅仅触及了皮毛。据估计，人类和老鼠都有1600种转录因子调节它们的基因组。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Robert Frömel et al, Design principles of cell state specific enhancers in hematopoiesis, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.017.