基于CRISPR的现货型细胞治疗公司Caribou，获辉瑞2500万美元投资

2017年10月，FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市，人类进入细胞治疗时代，CAR-T细胞疗法在血液类癌症中取得了很好的临床效果。由于CAR-T细胞改造自患者的自体 T 细胞，因此能够在患者体内长时间发挥作用，且不产生排异反应。

如今，CAR-T细胞疗法已经成为儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的标准疗法。然而，对患者的自体T细胞进行基因工程改造，这种个性化操作耗时长，一些急性白血病患者没有足够时间等待。此外，许多严重患者已经没有足够的T细胞用于工程化改造。

因此，由健康捐赠者来源的T细胞构建的CAR-T可以避免上述问题，并可能开发出“现货型”CAR-T产品。但这需要对CAR-T细胞进行额外的基因修饰，以防止移植物抗宿主病（GvHD）以及身体对CAR-T细胞的排斥。

近日，辉瑞公司宣布向 Caribou Biosciences 提供2500万美元股权投资，支持其开发治疗多发性骨髓瘤的“现货型”CAR-T细胞疗法。

Caribou Biosciences 由2020年诺贝尔化学奖得主、CRISPR基因编辑技术奠基人之一的 Jennifer Doudna 教授和她的学生 Rachel Haurwitz 创立，后者担任公司CEO。

Jennifer Doudna教授（左），Rachel Haurwitz（右）

Caribou Biosciences致力于通过CRISPR基因编辑技术开发下一代“现货型”CAR-T和CAR-NK细胞疗法，解决宿主免疫系统对异体细胞疗法的排异反应，让更多癌症患者受益。

据悉，Caribou将这笔资金投入到了CB-011疗法的开发中，这是一种同种异体CAR-T细胞疗法，目前正在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中进行1期临床试验。Caribou表示，该疗法已获得FDA的快速通道认定，是首批进入临床的同种异体CAR-T细胞疗法之一，旨在通过免疫隐身策略提高抗肿瘤活性。该疗法针对BCMA靶点，旨在去除B2M蛋白并插入B2M-HLA-E融合蛋白，以防止免疫介导的排斥反应。

辉瑞公司表示，受到Caribou公司的chRDNA技术的鼓舞，这种潜在的同种异体细胞疗法已经成为现货型癌症治疗方法。chRDNA，即CRISPR杂合RNA-DNA技术，相比于CRISPR-Cas9 ，chRDNA具有高度特异性和更低的脱靶编辑水平，可实现多重基因编辑，包括多重基因插入。

2022年5月12日，Caribou公布了首个人体临床试验数据，其开发的基于CRISPR基因编辑的现货型CAR-T疗法CB-010，在治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验中效果积极。在可评估的5名患者中，总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。

然而，一个月后，Caribou再次宣布，接受上述现货型CAR-T细胞治疗的患者有50%在治疗后6个月内癌症复发，这也引发了外界对其现货型CAR-T疗法持久性的质疑。

实际上，治疗效果的持久性已经成为现货型CAR-T面临的行业难题，此前Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences等公司都出现了相当比例的癌症患者在治疗后6个月内复发的问题。

Caribou公司表示，已经开始招募癌症患者进行剂量加倍的临床试验（从此前的输注4000万个CAR-T细胞提升到8000万个），将CAT-T细胞剂量加倍可以推动更持久的治疗反应，Caribou公司表示，对重新提高治疗效果的持久性充满信心。

目前，Caribou 共有4款自研管线，以及2款与艾伯维（AbbVie）合作研发管线。

自研管线中，3款为CAR-T疗法，1款为CAR-NK疗法。3款CAR-T疗法均针对血液系统恶性肿瘤，其中CB-010和CB-011正在进行1期临床试验，CB-010是一款靶向CD19的CAR-T疗法，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。CB-011是一款靶向BCMA的CAR-T疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。CB-012正在进行临床试验申报，这是一款靶向CD137的CAR-T疗法，用于治疗急性髓细胞白血病。

CB-020则是一款基于iPSC的CAR-NK细胞疗法，用于治疗实体瘤，具体靶点信息将在今年第四季度公布。

CB-010 使用的是Cas9-chRDNA基因编辑技术，其他管线均使用Cas12a-chRDNA基因编辑技术。