生物谷推荐： 10月必看的重磅级研究Top10！

转眼间10月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

【1】AJCN：摄入红肉或与机体2型糖尿病风险增加有关

doi：10.1016/j.ajcnut.2023.08.021

近日，一篇发表在国际杂志American Journal of Clinical Nutrition上题为“Red meat intake and risk of type 2 diabetes in a prospective cohort study of US females and males”的研究报告中，来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院等机构的科学家们通过研究发现，每周只摄入两份红肉的人群或许相比少吃红肉的人群患2型糖尿病的风险更高，而且这一风险会随着红肉摄入量的增加而增加。他们还发现，利用健康的植物性蛋白来源食物（比如坚果和豆类）或适当的乳制品来代替红肉或许与机体患2型糖尿病风险降低有关。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002916523661192?via%3Dihub

研究者Xiao Gu表示，我们的研究结果强烈支持推荐限制红肉摄入的人类饮食指南，而这或许也适用于加工红肉和未加工的红肉等，尽管此前研究发现了红肉摄入和2型糖尿病风险之间的关联，但这项研究中，研究人员分析了参与者中大量的2型糖尿病病例，并对其进行了长时间的跟踪调查，为阐明这种关联或许增加了更大的确定性。在美国和全球范围内，人类2型糖尿病的发生率正在迅速上升，这或许让人担忧，因为这种疾病不仅是一种严重的负担，而且还是诱发人类心血管疾病、肾脏疾病、癌症和痴呆症的一种主要风险因素。

这项研究中，研究人员分析了来自护士健康研究（NHS）、NHSII和卫生专业技术人员随访研究（HPFS）中的216，695名参与者的健康数据，同时他们每隔2-4年利用食品频率调查问卷对参与者的饮食情况进行了评估，持续长达36年时间，在此期间，有超过2.2万名参与者患上了2型糖尿病。

【2】eLife：为何有些人会不停地吃不健康的食物？研究人员发现了其中的特殊原因！

doi：10.7554/eLife.82446

人吃得太多和超重的原因有很多，事实上，美味的高热量食物几乎随时随地都能买到，但这似乎对于机体健康并没有好处，近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Methylglyoxal-derived hydroimidazolone， MG-H1， increases food intake by altering tyramine signaling via the GATA transcription factor ELT-3 in Caenorhabditis elegans”的研究报告中，来自美国Buck老龄化研究所等机构的科学家们通过研究首次确定了为何烹饪或加工食品中的某些化学物质—晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)会增加机体的饥饿感，同时研究人员还测试了我们在食物方面做出健康选择的意志力或能力。

研究者Pankaj Kapahi博士表示，这项研究是在微小线虫中进行的，其对于人类膳食选择和过度使用某些食物的倾向有着巨大的影响，富含AGEs的现代加工饮食非常诱人，但我们对其如何对机体健康产生长期影响知之甚少。人类机体会进化出某些特殊机制从而促进我们在食物充足的时候尽可能地多吃，我们会将多余的热量储存为脂肪，并用来在禁食的时候生存；自然的选择倾向于让我们优先摄入美食的基因，尤其是那些含糖量高的食物，但是到底是什么样的机制让我们很难对其说“不”呢？

AGEs是糖类与部分蛋白质、脂质和核酸结合时所产生的代谢副产物，当我们在细胞中代谢糖类时，AGEs就会自然产生，但其在烘焙、油炸和烧烤以及多种加工食品中也会产生，而在烹饪过程中出现的棕色会使食物看起来和闻起来都非常美味，这就是AGEs的结果，基本上研究人员发现，AGEs会使食物看起来更加美味且难以抗拒。当糖类和蛋白质与热量相互作用时会发生褐变反应，这种反应被厨师们所喜爱，也被称之为美拉德反应（Maillard reaction），其结果就是形成成百上千种诱人的AGEs。

【3】Cell Metabol：冬天的饮食习惯或许要比夏天的饮食习惯更利于机体的代谢健康

doi：10.1016/j.cmet.2023.08.005

暴露在日光下的时间长短或许会影响我们的饮食和燃烧热量的方式，这或许有助于帮助我们理解季节和机体代谢之间的关联；试想一下，你可能会在夏天会更加健康一点，因为阳光明媚的天气会让我们获得充足的维生素D，同时较长的白天也促进了这一点。然而，近日一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Seasonal light hours modulate peripheral clocks and energy metabolism in mice”的研究报告中，来自哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究揭示了季节和机体饮食习惯之间的关联，他们发现，冬天的饮食习惯或许要比夏天的饮食习惯更利于机体的代谢健康，至少对于小鼠是这样的，同时研究人员还分析了暴露在“冬季日光”和“夏季日光”下小鼠机体的代谢和体重情况。

冬天的饮食习惯或许要比夏天的饮食习惯更利于机体的代谢健康。

图片来源：Cell Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.cmet.2023.08.005

研究者Lewin Small说道，我们发现，即使是非季节性动物，夏季和冬季之间光照的差异也会引起机体能量代谢的差异，在这种情况下，体重、脂肪量和肝脏脂肪含量都会发生改变；这种情况主要发生在暴露于冬季日光下的小鼠机体中，这些小鼠的体重增加和肥胖相对较少一些，其在24小时内的饮食方式非常有节奏，这对于其机体代谢健康或许有一定的益处。这项研究是同类研究中首次分析光照时间对于小鼠机体代谢影响的一项研究，小鼠并不像人类那样被认为是季节性动物，其会在特定的季节里繁殖，而在特定季节里繁殖之前，小鼠机体的体重会增加从而就会节省能量供给。

研究人员发起这项研究的灵感来源于世界各地人们经历白天时间的巨大差异，研究人员研究了一天中的时间对机体代谢的影响，比如锻炼、肥胖和糖尿病等，然而大多数调查这一关联的研究都假设全年白天和黑夜的长度是一样的。因此，研究人员就想找出季节性的光照差异对于机体新陈代谢的影响，世界上大多数人生活在夏天和冬天至少有两个小时光照差异的环境中，研究者Small说道，我来自澳大利亚，当我第一次搬到丹麦时，我并不习惯夏季和冬季之间的巨大光照差异，而我对于这如何影响机体的昼夜节律钟和代谢非常感兴趣，因此我们将实验室小鼠暴露于代表不同季节的不同光照时间里，并测定了这些动物机体的代谢健康和昼夜节律生物标志物。因为这项研究是利用小鼠作为实验对象进行的，所以并不可能假设同样的事情也适用于人类。

【4】Nature子刊：科学家成功绘制出人类肌肉骨骼系统的完整细胞图谱

doi：10.1038/s41584-023-01031-2

如今，单细胞技术的进步已经改变了识别组织和器官内存在的单一细胞类型的能力，肌肉骨骼生物网络（广泛的人类细胞图谱项目的一部分）旨在以单细胞分辨率的水平上在整个组织发育和人类生命周期中构建人类机体健康肌肉骨骼系统的详细图谱，并补充产生来自疾病组织的数据；鉴于肌肉骨骼疾病的普遍存在，这一详细的参考数据集对于理解机体在生长、体内平衡和衰老过程中的正常肌肉骨骼功能至关重要，这项工作也将有助于识别出疾病的细胞基础，并为治疗关节、软组织和骨骼疾病的新型治疗性方法奠定一定的基础。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Reviews Rheumatology上题为“A roadmap for delivering a human musculoskeletal cell atlas”的研究报告中，来自牛津大学的研究人员通过研究成功绘制出了人类机体肌肉骨骼系统的完整细胞图谱，同时也为构建人类肌肉骨骼系统的单细胞分辨率地图提供了一张蓝图，这项研究计划是国际人类细胞图谱研究计划的一部分，旨在识别和空间定位人类机体中的每个细胞。

肌肉骨骼疾病是非常常见的，由于全球人口的激增，其患病率正在不断增加，因此我们机体肌肉骨骼系统的细胞详细参考数据集对于理解正常的肌肉骨骼功能并识别出诱发疾病的细胞基础非常重要，也为后期科学家们开发治疗关节、软组织和骨质疾病的新方法奠定了一定的基础。研究者Mathew Baldwin博士说道，健康肌肉骨骼组织的代表性、免费可获取参考数据集是一种非常难得的资源，在此基础之上，国际社会也开始揭开定义肌肉骨骼衰老、修复、疾病和疗法反应的转录景观。

【5】Cell Rep Med：揭示特殊抗体保护机体抵御HIV感染背后的分子机制

doi：10.1016/j.xcrm.2023.101201

靶向作用HIV-1 Env的中和性抗体如今已经被证明能保护 机体抵御全身性感染。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“HIV-1 neutralizing antibodies provide sterilizing immunity by blocking infection of the first cells”的研究报告中，来自德国波鸿大学等机构的科学家们通过研究发现，HIV抗体或能通过抑制第一个细胞的感染来提供消除性免疫作用（sterilizing immunity）。

揭示特殊抗体保护机体抵御HIV感染背后的分子机制。

图片来源：Cell Reports Medicine (2023). DOI:10.1016/j.xcrm.2023.101201

研究者Klaus Uberla博士说道，HIV是一种能通过体液传播的病毒，在大多数情况下，其能通过生殖道或直肠的粘膜，并在HIV包膜蛋白的帮助下穿过位于粘膜的免疫系统中的单一细胞，并在这里开始从而促使病毒扩散到整个机体，且会削弱宿主机体的免疫系统。自1981年科学家们首次发现HIV感染以来，该病毒就开始在人群中快速扩散起来了，据联合国艾滋病规划署的数据显示，截至2022年，全球大约有3900万人感染了HIV，目前针对HIV尚无有效的治愈性手段，而且疫苗也并未开发出来，但科学家们在不断研究来开发新型HIV感染的疗法。

20多年以来，我们已经知道了保护机体抵御HIV感染的特殊抗体，其能促使很多HIV病毒变种变得无害，这也就意味着，其能产生一种广泛的中和性效应，但目前研究人员并不清楚这个过程到底是如何发挥作用的，也并不知道抗体会在什么时候阻断病毒在整个宿主机体的传播扩散。当前的研究计划或许就给出了答案，如今研究人员通过联合研究阐明了，HIV抗体能抑制第一批细胞的感染，而且粘膜中抗体的浓度足以能够实现这一目的。

【6】Nat Commun：揭示特殊蛋白RANK在人类机体泌乳和乳腺癌发生过程中所扮演的关键角色

doi：10.1038/s41467-023-41741-5

哺乳动物的产奶是生物体的一个关键过程，而且其会在进化过程中不断完善，这一过程是由负载的分子机制所调控的，目前仍在被研究人员进行研究。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Luminal Rank loss decreases cell fitness leading to basal cell bipotency in parous mammary glands”的研究报告中，来自西班牙国立癌症研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了一种名为RANK的特殊蛋白在机体哺乳和乳腺癌发生过程中所扮演的关键角色，RANK蛋白对于机体乳腺功能非常重要，同时在乳腺癌发生过程中也发挥着重要作用。

乳汁的产生过程在乳腺上皮组织中发生，乳腺上皮组织主要由两种主要的细胞类型组成，即管腔细胞（luminal）和基底细胞（basal），管腔细胞是排列在乳腺导管的第一层，其会参与实际的乳汁产生，而基底细胞则包围着管腔细胞并会引起收缩，从而促使乳汁在哺乳期进行流动。值得注意的是，管腔细胞和基底细胞系都起源于基底细胞，基底细胞会在胚胎中分化为管腔细胞，然而其会在机体出生后不断特化，从而就使得基底细胞仅能产生基底细胞系，而管腔细胞则仅能产生管腔细胞系。

在这项最新研究中，研究人员描述了这两类细胞在怀孕和哺乳期间的行为和相互作用机制，同时还阐明了RANK蛋白在其中所发挥的作用。自从研究者González-Suárez在2010年发现了RANK蛋白在乳腺癌发生过程中扮演着关键角色以来，该蛋白就成为了其研究的重要。本文研究结果建立了仅在管腔细胞或基底细胞中抑制RANK蛋白的动物模型，因此研究人员就能有效区分每一种细胞类型的功能，而这或许是迄今为止未知的。这项研究表明，RANK抑制对乳腺功能的影响或许是不同的，这取决于小鼠是首次怀孕还是二次怀孕，或者其是否已经怀孕。当RANK蛋白在怀孕前从管腔细胞中移除时，这些细胞就会开始异常分化为另一种负责乳汁形成的细胞类型，即肺泡细胞（alveolar cells），然而第一次泌乳就会失败，因为这些异常的肺泡细胞并不能产生乳汁。

【7】Nat Cancer：新型组合性疗法或有望饿死胰腺癌细胞

doi：10.1038/s43018-023-00647-3

胰腺导管腺癌（PDAC）能利用谷氨酰胺（Gln，glutamine）来支持其增殖和氧化还原平衡，早期研究人员利用谷氨酰胺酶抑制剂来抑制谷氨酰胺的代谢会导致癌细胞发生快速的代谢重编程以及对疗法的耐受。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Targeting Pancreatic Cancer Metabolic Dependencies through Glutamine Antagonism”的研究报告中，来自纽约大学Grossman医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型组合性疗法，其或能通过预防癌细胞清除染料来安全降低小鼠机体中胰腺癌的生长。

这项研究基于此前科学家们的研究发现，此前他们揭示了胰腺癌细胞如何避免饥饿并继续生长从而寻找可替代的燃料来源。氧气、血糖和其它资源通常是由血液供应的，但随着快速生长的胰腺肿瘤密度的不断增加，癌细胞自身的血液供应就会被切断，从而就会使得这些资源变得稀缺，在这种环境下，转换燃料的能力就会导致致命性胰腺癌的发生。

新型组合性疗法或有望饿死胰腺癌细胞。

图片来源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00647-3

这项研究中，研究人员设计了一种能预防胰腺导管腺癌细胞进行这种燃料转换的特殊药物，癌细胞能利用谷氨酰胺酶来将氨基酸谷氨酸转化为谷氨酰胺，而谷氨酰胺则能作为燃料来燃烧从而维持肿瘤的快速生长，然而，阻断谷氨酰胺酶的药物如今已经被证明会引发癌细胞转换到其它清除途径中。随后研究人员转向对Dracen制药公司设计的DRP-104等实验疗法进行研究，DRP-104是化合物 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）的一种新型“前体药物”（prodrug）形式，其能有限在肿瘤中激活从而克服DON的细胞毒性问题，DON的设计目的就是通过模拟谷氨酰胺来饿死癌细胞，其与谷氨酰胺酶阻断剂不同，能广泛抑制利用谷氨酰胺的所有代谢通路，在目前针对非小细胞肺癌的临床试验中，DRP-104并不能作为燃料进行燃烧，而是与谷氨酰胺一样会附着在相同的酶分子上。

【8】Cell：精氨酸或能驱动癌细胞的代谢重编程从而促进肝癌的进展

doi：10.1016/j.cell.2023.09.011

癌细胞是变色龙，其会完全改变代谢状况从而不断生长，近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39”的研究报告中，来自瑞士巴塞尔大学等机构的科学家们通过研究发现，高水平的氨基酸—精氨酸或能驱动代谢重编程从而促进肿瘤生长，相关研究结果有望帮助开发改善人类肝癌治疗的新型疗法。

肝脏是机体中具有多种重要功能的关键器官，其能代谢营养物质、储存能量并调节机体的血糖水平，在解毒和移除有害组分和药物上发挥着重要作用；肝癌是世界上最致死性的癌症类型之一，引发肝癌的因素包括肥胖、过度饮酒和丙肝感染等，早期的诊断和合适的治疗策略对于改善肝癌患者的治疗非常重要。

在过去10年里，科学家们在理解癌症的多面性上取得了重大进展，长期以来，人们一直将癌症视为细胞增殖紊乱，然而目前越来越多的研究证据表明，癌症实际上是一种代谢性疾病。换句话说，当细胞重新布局代谢并允许失控的细胞增殖时癌症就会发生，那么细胞是如何改变其代谢以及这种改变又是如何导致肿瘤发生的呢？这项研究中，研究人员在肝癌细胞中发现了驱动其代谢重新布局的一种关键驱动子。

健康的肝脏细胞在转变为癌细胞时会逐渐改变其行为，其会重新编程代谢来尽可能更快地生长，也会摄入比正常细胞需求更多的葡萄糖并增强对营养物质的摄取。研究者Dirk Mossmann博士说道，我们对来自小鼠和患者机体的肝脏肿瘤样本进行调查分析，结果发现了肿瘤样本中的精氨酸水平会升高，尽管癌细胞很少或基本不产生精氨酸，肿瘤细胞会通过增加对精氨酸的摄入并抑制其消耗从而积累高水平的精氨酸。

【9】Cell：有意思！揭示脑瘤促使特定免疫细胞转变为“叛徒”背后的分子机制！

doi：10.1016/j.cell.2023.08.043

中性粒细胞是机体血液循环中较为丰富的免疫细胞，其会经常大量浸润肿瘤，然而，其在不同癌症类型中的确切功能目前研究人员并不清楚，包括在大脑中的微环境中的功能。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“The local microenvironment drives activation of neutrophils in human brain tumors”的研究报告中，来自瑞士洛桑大学等机构的科学家们通过研究首次全面分析了位于大脑肿瘤中的中性粒细胞，包括在大脑内部自身形成的胶质瘤，以及从肺部、乳腺和皮肤扩散到大脑中的癌症等。

揭示脑瘤促使特定免疫细胞转变为“叛徒”背后的分子机制

图片来源：Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.08.043

文章中，研究人员详细描述了中性粒细胞在确保脑癌存活方面所扮演的关键角色，并揭示了肿瘤微环境调节其生物学特性从而促使其恶性生长的机制，相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来治疗人类胶质瘤及癌症的大脑转移。研究者Joyce说道，本文研究首次揭示了大脑肿瘤微环境是如何吸引并消除浸润中的中性粒细胞从而延长其寿命的（否则其寿命就相对较短），同时还会将其转化成为抑制抗癌免疫反应的细胞，同时还会指导促进癌症生长的血管的产生。

研究人员分析了中性粒细胞在大脑转移性癌症和胶质瘤中的优先空间生境、动力学特性、基因表达模式和其功能状态，值得注意的是，他们识别出了肿瘤微环境中特殊的细胞相互作用和一对分子因子，这些因子对于将中性粒细胞从潜在的抗肿瘤免疫因子转化成为恶性肿瘤的教唆者非常关键。这是这项研究最令人兴奋的发现之一，因为只有一小部分的大脑转移性癌症会对当前可用的免疫疗法产生反应，而胶质瘤已被证明对所有类型的疗法都会产生耐受性。研究人员在肿瘤微环境中识别出了能将中性粒细胞转化为免疫抑制和促肿瘤制剂的特定细胞和分子因子，这或许就有望帮助他们开发新型治疗方法来促使脑癌更容易对免疫疗法变得易感。

【10】Nat Commun：揭示miRNA分子如何成为抵御人类癌症的关键？

doi：10.1038/s41467-023-40959-7

CD8 T细胞介导的抵御感染和肿瘤的免疫反应的成功取决于长寿记忆池的新城，以及保护效应细胞免于耗竭，检查点阻滞疗法的出现会通过逆转CD8 T细胞的耗竭来显著改善抗肿瘤的治疗效果，但并不能产生具有记忆潜力的效应细胞。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Let-7 enhances murine anti-tumor CD8 T cell responses by promoting memory and antagonizing terminal differentiation”的研究报告中，来自马萨诸塞大学阿默斯特分校等机构的科学家们通过研究发现，名为let-7的单链微小RNA（miRNA）或能控制T细胞识别并记忆肿瘤细胞的能力，这种细胞记忆是疫苗发挥作用的分子基础，而增强识别肿瘤的细胞记忆或能帮助改善癌症疗法，相关研究结果或为开发新一代抗癌免疫疗法提出了新的策略。

研究者Leonid Pobezinsky说道，试想一下，人体是一座堡垒，我们的机体中有很多T细胞，其是一种能专门抵御多种病原体（比如引起流感的流感病毒等）的白细胞。大多数时候T细胞都处于原始状态，其会出于职责和休息而被召集起来。但当其在遭遇外来抗原后并对其识别后，T细胞就会突然醒来并转化成为杀伤性T细胞，从而攻击任何可能的病原体，从新冠病毒甚至到癌细胞等，当杀伤性T细胞获胜后，其大多数都会发生死亡。研究者Pobezinsky说道，但不知为何，其中一小部分T细胞就会存活下来，并转化为记忆细胞从而形成一种被称之为“记忆池”（memory pool）的精英任务小组，它们能记住特定抗原的样子，这样就能在下次入侵机体时时刻保持警惕。

这也是疫苗发挥作用的机制之一，即利用较弱剂量的病原体（比如水痘病毒）来感染机制，这样记忆细胞就会记住病毒的样子，并转变为杀伤性T细胞，从而消灭被病毒感染的细胞，随后再变回记忆细胞，等待下一次病原体的出现；那么T细胞是如何形成记忆的呢？目前研究人员并不清楚，此外，癌变的肿瘤细胞也能通过欺骗杀伤性T细胞来发挥作用，其会在杀伤性T细胞攻击并形成记忆池之前将其关闭，从而就会使得癌症不受控制地进行转移。（生物谷Bioon.com）

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