新洞察！靶向HIF-2α或是一种有前景的乳腺癌化疗耐药治疗策略

实体瘤微环境(TME)常以缺氧为特征，可促进乳腺癌细胞(BCS)向乳腺癌干细胞(BCSCs)转化。这种转化对乳腺癌具有治疗抵抗力，限制了临床治疗的益处。低氧诱导的转录因子，包括HIF-2α(也称为epas1)，通过在低氧条件下激活多个转录程序，在调节肿瘤细胞干性方面发挥重要作用。

低氧肿瘤微环境(TME)在乳腺癌干细胞样表型的诱导和化疗耐药中起着关键作用。然而，低氧TME对乳腺癌细胞(BCS)进行干性重编程的机制仍然很大程度上是未知的。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00963-8

近日，中国医科大学的研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“A novel HIF-2α targeted inhibitor suppresses hypoxia-induced breast cancer stemness via SOD2-mtROS-PDI/GPR78-UPRER axis”的研究性文章，该研究报道了HIF-2-αSOD2-mtROS-PDI/GRP78-UPR^ER轴在介导缺氧诱导的BCS干化中的关键作用，强调了细胞器之间的相互作用，并为进一步开发靶向HIF-2α抑制剂作为一种有前景的化疗耐药乳腺癌的治疗策略提供了证据。

在本研究中，研究者首先发现低氧诱导因子-2α激活药物敏感的乳腺癌细胞系MCF7和T47D细胞的内质网未折叠蛋白反应(UPR^ER)，诱导耐药干细胞型。在体内外，缺氧诱导因子-2α的基因缺失或药物抑制(YQ-0629)可消除低氧诱导的干细胞样表型。

机制上，缺氧诱导因子-2α可激活缺氧状态下超氧化物歧化酶2的转录，从而降低线粒体ROS（mtROS）水平。随着mtROS转运到内质网的减少，蛋白质二硫键异构酶(PDI)的表达和活性受到抑制，使葡萄糖调节蛋白78(GRP78)从UPR^ER的受体蛋白中解离出来，结合错误折叠的蛋白激活UPRER，最终赋予BCS化疗耐药性和干细胞样特性。

此外，mtROS清除剂mitoTEMPOL、16F16(PDI抑制剂)或GRP78过表达可显著逆转HIF-2α基因敲除引起的线粒体ROS和PDI水平的增加以及随后的UPR^ER抑制。

YQ-0629靶向HIF-2α抑制BCSCs的干细胞特性

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00963-8

综上所述，研究者阐明了HIF-2α重塑了乳腺癌的干性，并通过SOD2-mtROS-PDI/GRP78-UPRER轴实现了对BCS的化疗耐药。研究者还开发了一种新型的HIF-2α靶向抑制剂YQ-0629，它与PTX在体内外具有协同抑制肿瘤生长的作用，是一种有希望用于乳腺癌靶向治疗的小分子化合物。（生物谷 Bioon. com）

参考文献

Yuanyuan Yan et al. A novel HIF-2α targeted inhibitor suppresses hypoxia-induced breast cancer stemness via SOD2-mtROS-PDI/GPR78-UPRER axis. A novel HIF-2α targeted inhibitor suppresses hypoxia-induced breast cancer stemness via SOD2-mtROS-PDI/GPR78-UPR ER axis.