Cell子刊：华科协和团队开发微针递送的CAR-M细胞，治疗椎间盘退变

华中科技大学同济医学院附属协和医院杨操教授、王丙金医生、谭磊医生等，在 Cell 子刊 Cell Reports Meidicine 上发表了题为：Microneedle delivery of CAR-M-like engineered macrophages alleviates intervertebral disc degeneration through enhanced efferocytosis capacity 的研究论文。

巨噬细胞疗法是一种新兴的免疫治疗方法，通过向患者体内注射、转移或植入活化的巨噬细胞来实现治疗效果。目前，此类疗法主要用于癌症治疗，以杀死肿瘤细胞并改善炎症微环境。

为了提高免疫细胞的靶向性，提出了嵌合抗原受体（CAR）的概念，并在 T 细胞疗法中获得了成功，已有多项 CAR-T 细胞疗法获批上市。同时，也有多项嵌合抗原受体-巨噬细胞疗法（CAR-M）进入临床评估阶段，并取得了显著效果。

然而，针对非肿瘤学应用的 CAR-M 疗法策略却几乎没有。因此，CAR-M 疗法在更多疾病中的应用能够拓展其治疗前景。

在健康的成年人体内，细胞凋亡的过程是持续不断的。这些凋亡的细胞必须迅速被体内的吞噬细胞（例如巨噬细胞和树突状细胞）清除，以防止其积聚，进而避免细胞坏死时释放出的细胞内物质引发炎症。

胞葬作用（efferocytosis），即对受损细胞和细胞内物质的吞噬作用，对于维持机体的完整性以及细胞的稳态更新至关重要。近年来，胞葬作用与疾病的关系已在诸如动脉粥样硬化、自身免疫疾病、慢性炎症以及癌症等多种疾病模型中得到研究。

腰痛（LBP）在全球范围内普遍存在，影响着成百上千万人，椎间盘退变（IDD）是腰痛的主要原因，并带来了巨大的社会经济负担。之前的研究显示，椎间盘内环境稳态的破坏会导致其退变，特征为髓核细胞（NPC）丢失、细胞外基质减少以及Ⅰ型胶原蛋白合成增加。重要的是，髓核细胞凋亡和局部炎症细胞因子的积聚在椎间盘退变的进展中发挥着重要作用，并且是潜在的治疗靶点。

巨噬细胞通过 TIM-4 和 BAI1 等受体识别凋亡细胞上的磷脂酰丝氨酸配体，实现对凋亡细胞的吞噬和清除。因此，通过为巨噬细胞配备一种靶向凋亡细胞的 CAR，从而更好地发挥其促进吞噬作用和组织修复的能力，是一项引人入胜且值得探索的工作。

然而，如何递送这些治疗性细胞存在着一些尚未解决的问题，例如，如何保持细胞的活性，以及如何减轻局部注射带来的损伤。对于椎间盘退变（IDD）的细胞疗法而言，传统针刺注射本身造成的损伤，以及针刺注射过程中椎间盘的髓核区域局部机械和代谢环境的突然变化，给其临床转化带来了挑战。

微针（Microneedle，MN）是一种有效的药物递送工具，由微米级针尖和基底组成，能够穿透一定厚度的组织，将小分子药物、生物分子或细胞输送到深层组织，实现精准治疗。微针的优点包括创伤小、可重复使用、精准缓释以及能够诱导物理反应或刺激。其微创、灵活且安全的特点大大减少了用药剂量和不良反应。因此，将细胞疗法与微针递送系统相结合，是一种很有前景的治疗手段。

在这项最新研究中，研究团队提出了一种具有增强的胞葬作用能力的 CAR-eM 疗法，用于治疗椎间盘退变（IDD）。巨噬细胞在吞噬凋亡的髓核细胞（NPC）后会发生表型转化和吞噬能力下降，但随着 BAI1 表达上调，其吞噬凋亡细胞的能力会恢复。

研究团队进一步开发了一种微针递送系统，将这种增强 BAI1 表达的 CAR-eM 细胞递送至椎间盘深层，从而清除凋亡的髓核细胞，改善炎症微环境，并修复受损的椎间盘。

该研究的核心发现：

在椎间盘内，发挥胞葬作用后，巨噬细胞的表型和吞噬能力会发生变化；

设计靶向胞葬作用的 CAR-M 样工程化巨噬细胞（CAR-eM）；

利用微针递送系统将 CAR-eM 递送至退变的椎间盘；

微针递送的 CAR-eM 可有效治疗炎症性椎间盘退变。

总的来说，该研究设计了增强 BAI1 表达的 CAR-eM 以及用于向椎间盘深层递送 CAR-eM 的微针递送系统，以发挥对椎间盘退变（IDD）治疗作用。