精准抗菌成为预防和抗感染治疗的关键

一 临床中抗细菌药物的使用

抗细菌药物一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素。理想的抗细菌药物应具备高效干扰细菌的功能及不影响宿主细胞^[1]的特点。临床上抗细菌药物的使用可分为治疗性使用和预防性使用。治疗性使用是指在患者的症状必须给予抗细菌药物以控制病情进一步的发展、恶化时给药，是一种以治疗为目的的使用。而预防性使用抗菌药物主要是由于许多患者在经历手术或其他治疗后，为防止在伤口处产生感染，而提前预防性地给予抗细菌药物治疗，目的是预防感染^[2]。

但由于临床医生和患者对抗细菌药物的认识不足和不合理使用（如预防性滥用或不合理的抗菌药物联合使用等），使得抗细菌药物不仅不能有效控制感染的发生，而且还产生了严重的耐药现象^[2]。“超级细菌”正是细菌对抗菌药物的耐药引起的，因此选用合理的抗菌药物，避免耐药菌株的产生在临床治疗中尤为重要。

二 广谱抗菌和精准抗菌怎么选？

每一种抗菌药都有自己的抗菌范围，并且只对这个范围内的细菌产生作用，这个范围被称为该药的抗菌谱。抗菌范围广泛，抗菌谱广的抗菌药称广谱抗菌药。广谱抗菌药物虽然应用范围更大，但长时间、大剂量的应用会造成菌群失调，诱发诸多疾病，或可导致宿主发生二重感染^[1-2]。此外，无指征和预防性使用广谱抗菌药物无异于“杀鸡用牛刀”，不仅造成资源浪费，而且还容易导致敏感菌对原来有效的药物产生了耐药性，甚至会出现多重耐药现象^[1-2]。

药物广谱而造成的耐药性和副作用，使人们去思考如何将抗感染精确化，也就是精准抗菌。相对于广谱抗菌，精准抗菌的抗菌谱更窄，只针对特定的病原体，但长时间、大剂量的应用，不会影响宿主细胞和菌群^[4]。因此，精准抗菌被认为是抗生素替代制剂，可能是未来预防和抗感染治疗的关键。

三 精准抗菌成为预防和抗感染治疗的关键

正如阿斯利康的Ken Stover所说，我们在很多疾病领域中都听说了“精准医疗”这个概念，但在感染疾病领域却听到不多，因为“广谱”早已经是这一领域的范式^[5]。鉴于“广谱”带来的耐药性和副作用问题，精准抗菌疗法可能是预防和抗感染治疗的新方向。

单克隆抗体

单克隆抗体是一种由单一B细胞产生的、只针对特定一种抗原表位的抗体。单克隆抗体具有毒性小、寿命长和准确性高的优点，能特异性杀灭特定种类的病菌，因此被纳入新型精准抗菌疗法。目前已开发了多种单克隆抗体，如葛兰素史克公司开发了一种阻断炭疽杆菌保护性抗原（PA）的抗体Raxibacumab，可以中和炭疽杆菌的毒性作用从而治疗吸入性炭疽。此外，默沙东公司开发了一款全人源单克隆抗体Bezlotoxumab，通过靶向艰难梭菌的毒素B，来防止艰难梭菌感染的复发。单克隆抗体的另外一个优势是治疗和预防均可适用。有研究称将阿斯利康的MEDI-4893进行工程化改造后，其在人体内的半衰期可达到100天，足以起到“事先预防”的作用^[6]。

噬菌体裂解酶

噬菌体裂解酶是双链 DNA 噬菌体感染宿主后表达的一类肽聚糖水解酶。裂解酶通过作用于敏感细菌细胞壁上高度保守的肽聚糖结构来杀死靶细菌，因此不易产生耐药。裂解酶在与细菌接触的瞬间迅速破裂细菌细胞，而有益细菌和生物菌群完好无损，证明了裂解酶具有高效杀菌，特异性强等特点。国内外的研究中也证明裂解酶的这些特点。Pastagia等人在皮肤感染模型中发现，用嵌合裂解酶 ClyS 能有效地消灭小鼠烧伤皮肤的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染（MRSA）^[7]。菌血症是MRSA感染中最危险的症状，而对该类小鼠模型的研究发现，单次腹腔或静脉注射裂解酶能降低菌血症引起的炎症反应，并显著提高小鼠的存活率^[8]，这两个研究证明了裂解酶治疗耐药菌感染的疗效和安全性。而在利用靶向金黄色葡萄球菌裂解酶（EndobiomaTM）药膏治疗特应性皮炎的研究中，相较于对照组，裂解酶使用组的皮肤瘙痒感、敏感性、使用后生活质量，复发次数等结果均更好，证明了裂解酶精准抗菌的疗效^[9]。

早期、积极、精准的抗感染治疗是降低疾病致死率和严重程度的关键措施，但由于多重耐药菌或泛耐药菌感染现状，临床上医生选择抗感染药物存在一定困难。而噬菌体裂解酶凭借其不易产生耐药的独特优势，在精准抗菌治疗中发挥着重要的作用，因此，许多生物公司将目光投向了这个前景光明的领域，如靶抗生物和Micreos公司。另外， 2021 年 11 月 BioNTech 以 1.5 亿欧元收购奥地利噬菌体裂解酶公司 Phagomed 后，裂解酶疗法走到了聚光灯之下。这不仅是裂解酶药物开发领域的一笔大规模收购，也是大型药企对裂解酶技术的认可。

靶抗生物专注于精准靶向抗菌生物药开发及商业化的全球性生物科技公司，其依托LysiThru®高通量裂解酶开发平台，开发了适用于各种目标病原菌的噬菌体和裂解酶产品。目前已进入临床试验阶段的噬菌体产品包括防治和治疗压疮的多重耐药感染Bactelide™（NCT04815798）、治疗烧伤多重耐药感染的PGX-0100（NCT04323475）；进入临床前开发阶段的裂解酶产品包括湿疹/特应性皮炎用LYSG-101、痤疮用 LYSG-102、血流感染用LYSG-101（中国区权益授权给上海医药）；处于发现阶段的针对多种革兰氏阳性与阴性菌感染的重组裂解酶。

Micreos公司同样是一家使用噬菌体和细胞内裂解酶技术开发新的生物疗法的生物公司。目前Micreos公司旗下已有两款获得专利保护的金黄色葡萄球菌裂解酶技术，Staphefekt^TM和Micreobalance^®。这两款产品目前适用于湿疹、皮炎和痤疮等炎症性皮肤病^[10]。2020年底，欧莱雅集团宣布与这家荷兰生物技术公司 Micreos 达成合作协议，双方将共同研究皮肤微生物组及开发相应生物技术。根据协议规定，欧莱雅可以将 Micreos 公司研发的裂解酶应用于其化妆品中^[11]。

参考文献

1，朱福桥. 抗生素在临床应用中的注意事项[J]. 现代诊断与治疗, 2014(1):2.

2，孙春莲. 抗菌素合理使用与预防用药[J]. 中国卫生产业, 2013, 10(15):2.

3，董汉权.呼吸道感染儿童病原体感染现状调查及精准应用抗菌药物的效果[J].吉林医学,20222,43(12):3328-3331

4，Spaulding CN, Klein RD, Schreiber HL 4th, Janetka JW, Hultgren SJ. Precision antimicrobial therapeutics: the path of least resistance?. NPJ Biofilms Microbiomes. 2018;4:4. Published 2018 Feb 27.

5，Morrison C. Antibacterial antibodies gain traction. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(11):737-738. doi:10.1038/nrd4770

6，Robbie GJ, Criste R, Dall'acqua WF, et al. A novel investigational Fc-modified humanized monoclonal antibody, motavizumab-YTE, has an extended half-life in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):6147-6153.

7，Pastagia M, Euler C, Chahales P, et al. A novel chimeric lysin shows superiority to mupirocin for skin decolonization of methicillin-resistant and -sensitive Staphylococcus aureus strains[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2011, 55(2): 738-744

8，Chopra S , Harjai K , Chhibber S . Potential of combination therapy of endolysin MR-10 and minocycline in treating MRSA induced systemic and localized burn wound infections in mice[J]. International Journal of Medical Microbiology, 2016, 306(8):707.Zhong C, Zhu N, Zhu Y, Liu T, Gou S, Xie J, Yao J, Ni J. Antimicrobial peptides conjugated with fatty acids on the side chain of D-amino acid promises antimicrobial potency against multidrug-resistant bacteria. Eur J Pharm Sci.

9，Moreau M, Seité S, Aguilar L, et al. Topical S. aureus - Targeting Endolysin Significantly Improves Symptoms and QoL in Individuals With Atopic Dermatitis. J Drugs Dermatol. 2021;20(12):1323-1328.

10，Micreos. Micreos Human Health [M]. 2023.1.31.https://www.micreos-group.com/content/human-health.aspx

11，Micreos. L'Oréal signs license agreement with Dutch biotech Micreos, world leader in targeted bacterial biotechnology.2020.10.29..https://www.prnewswire.com/news-releases/loreal-signs-license-agreement-with-dutch-biotech-micreos-world-leader-in-targeted-bacterial-biotechnology-301162125.html

作者：中南大学湘雅医院主任医师李捷