重磅综述！科学家最新总结了一种蛋白激酶在血液系统肿瘤中的分子和临床研究进展

PIM激酶(Moloney白血病病毒的前病毒整合位点)是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞发育、免疫调节和肿瘤发生中发挥作用。对原始Pim-1的早期研究导致发现Pim-1家族在淋巴瘤中的致癌作用。

尽管Pim-2与Pim-1只有55%的氨基酸同源性，但它被认为是Pim-1的补偿蛋白，因为它有非常相似的激酶域。该家族的第三个成员，pim-3，被发现催化组蛋白磷酸化和自磷酸化。这三种Pim蛋白都可以磷酸化丝氨酸和苏氨酸氨基酸，并且可以激活相似的细胞通路。这使得研究人员相信，单个Pim激酶是代偿性的，因此一个Pim激酶的丢失可以通过表达另一个Pim激酶来缓解。

原文链接: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01721-1

近日，来自堪萨斯大学医学中心的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Targeting Pim kinases in hematological cancers: molecular and clinical review”的综述性文章，该研究总结了靶向Pim激酶在血液系统肿瘤中的分子和临床研究进展

几十年的研究已经认识到Pim激酶在淋巴增生性疾病中的坚实作用。在JAK/STAT和酪氨酸激酶受体信号转导之后，Pim激酶经常上调，调节细胞的增殖、存活、代谢、细胞转运和信号转导。

靶向Pim激酶是一种有趣的方法，因为Pim激酶的敲除会导致体内的非致命性表型，这表明临床抑制Pim可能有较少的副作用。此外，ATP结合位点提供了独特的特性，可用于开发针对一种或所有Pim异构体的小分子抑制剂。

这篇综述对Pim激酶的表达及其与血液癌的关系进行了进一步的研究。对目前和过去的临床试验和Pim激酶抑制剂的体外特性进行了综述，并讨论了未来的发展方向。目前的研究表明，当与多种药物靶向治疗相结合时，Pim激酶抑制可能是最有价值的。

骨髓增殖性肿瘤中Pim激酶活性升高的细胞机制

原文链接: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01721-1

使用第一代Pim抑制剂的临床试验未能显著减轻患者的疾病负担或减轻化疗耐药性。此外，较高剂量的Pim抑制剂可能会产生非靶点效应，并可能导致不良反应，包括心脏事件、胃肠道问题、发热性中性粒细胞减少症和皮疹等。

较新的、高度特异的Pim激酶抑制剂，如PIM447、UZANSERTIB和TP-3654可以克服这些问题，允许PIM在较低浓度下靶向。另一种选择是通过单抗Pim抗体治疗或间接靶向Pim激酶调节因子来直接靶向Pim激酶。在一些白血病细胞的细胞表面发现了Pim-1，这种细胞可以被单抗Pim-1(mPim-1)靶向治疗而失去增殖。

未来的研究仍然需要委派单独的Pim亚型的特定作用，它们的下游靶点，以及如何调节Pim以更精确地改进治疗方案。然而，大量使用Pim抑制剂进行的临床前和临床试验表明，在淋巴增生性疾病和实体瘤中靶向Pim途径具有临床意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Marcia Bellon et. Targeting Pim kinases in hematological cancers: molecular and clinical review. Mol Cancer. 2023 Jan 25;22(1):18. doi: 10.1186/s12943-023-01721-1.