Nature：科学家揭示保护机体抵御乳腺癌和卵巢癌发生的分子机制

同源重组是生命的一个基本过程，其是保护并重启断裂的复制叉、修复染色体断裂和减数分裂期间遗传物质交换所必需的；近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structure and function of the RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 tumour suppressor complex”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究概述了一种特殊蛋白复合体的结构和功能，这种蛋白复合体对于修复损伤的DNA和保护机体抵御癌症非常重要。

每次当细胞复制时都会发生以突变为形式的错误，但存在专门的蛋白来修复这些受损的DNA，携带名为BRCA2的DNA修复蛋白突变的个体更易于患上乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，这些癌症往往会在年轻时就发生；在临床上，这些癌症常常利用抑制PARP的药物来进行治疗，PARP是DNA修复需要的另一种蛋白。最近的研究结果表明，多种其它蛋白的缺陷也会引发可遗传的乳腺癌、卵巢癌或范可尼贫血症，范可尼贫血症是一种血液障碍，其常常会引起包括白血病在内的不同癌症。

文章中，研究人员利用低温电镜技术揭示了其中四种蛋白质的原子结构，其共同形成了一种名为BCDX2的复合体，这就能促使研究人员在3D结构上绘制出与癌症相关的突变，并揭示该复合体的重要区域，并阐明为何某些突变会预防DNA修复，从而导致个体机体的基因不稳定及癌症的发生。此外，研究人员还发现了BCDX2在细胞中的作用，并揭示了其或许能扮演一种“分子伴侣”的角色，其能靶向作用名为RAD51的另一种蛋白，从而促使其识别并聚集在需要进行DNA修复的区域，BRCA2, BCDX2和RAD51是一起修复损伤DNA过程中的主要角色，即同源重组过程（homologous recombination）。

科学家揭示保护机体抵御乳腺癌和卵巢癌发生的分子机制。

图片来源：Nature (2023). DOI：10.1038/s41586-023-06179-1

研究者表示，BCDX2在修复DNA上与BRCA2一起重要，这就表明应该对其突变进行常规筛查；Luke Greenhough博士说道，这项研究中我们首次揭示了结构、功能以及为何BCDX2的任何成分的突变会导致癌症之间的直接关联；如今研究人员也明白了BCDX2在DNA修复中的关键作用，也解释了为何突变会导致癌症的发生。就在5年前研究人员还无法做到这一点，而技术的快速发展或许就使得这一研究成为了可能，DeepMind的AlphaFold2（一种能预测蛋白质3D结构的计算机程序）、低温电镜技术和高分辨率成像技术能促使研究人员获取关键蛋白复合体的结构和功能的全貌，而这是一个非常协作的项目，横跨Francis Crick研究所的多个实验室和技术团队。

本文研究或能帮助科学家们为癌症患者提供最佳的治疗性手段；研究者认为，BRCA2的特征非常明显，而且已知其能增加个体的患癌风险，尤其是乳腺癌和卵巢癌等，BRCA2在15%-20%的可遗传癌症病例中会发生突变，因此科学家需要对患者进行定期筛查。本文研究结果表明，BCDX2对于DNA修复非常关键，并且会与BRCA2在同一途径中发挥作用，对于BCDX2缺陷所诱发的癌症患者而言，PARP抑制剂似乎也是有效的；研究者认为，有这些癌症家族史的人群应该对组成BCDX2蛋白的突变进行筛选，从而更全面地理解其患病风险。

目前研究人员希望能阐明另一种参与癌症发生的名为CX3的蛋白复合体的结构和相关信息，将这些所有的信息放在一起或许能帮助科学家们更好地理解让人们处于癌症风险的基因，并帮助开发更具靶向性的新型疗法。综上，本文研究结果表明，BCDX2或能协调RAD51从单链DNA上进行组装，从而用于复制叉的保护和DNA双链断裂的修复，而这些过程对于避免肿瘤的发生至关重要。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Luke A Greenhough,Chih-Chao Liang,Ondrej Belan, et al. Structure and function of the RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 tumour suppressor complex, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06179-1