Cell：重大进展！恢复丢失的表观遗传信息可让衰老的哺乳动物返老还童

一项历时13年的国际研究首次表明，DNA的组装和调节方式---即所谓的表观遗传学---的退化可以驱动有机体的衰老，而与遗传密码本身的变化无关。这项研究表明，表观遗传信息的破坏导致小鼠衰老，而恢复表观遗传组（epigenome）的完整性则可逆转这些衰老的迹象。相关研究结果于2023年1月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”。

论文共同通讯作者、哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学教授David Sinclair说，“我们相信我们的研究是第一个显示表观遗传变化是哺乳动物衰老的主要驱动因素的研究。”

这些作者的一系列广泛的实验提供了期待已久的证实，即DNA变化不是导致衰老的唯一或甚至主要原因。相反，他们的研究结果表明，染色质------形成染色体的DNA和蛋白的复合物---的化学和结构变化在不改变遗传密码本身的情况下加快衰老。

论文共同通讯作者兼论文共同第一作者、Sinclair实验室遗传学研究员Jae-Hyun Yang说，“我们预计这些发现将改变我们看待衰老过程的方式，以及我们对待与衰老有关的疾病的方式。”

这些作者说，鉴于操纵控制表观遗传过程的分子比逆转DNA突变更容易，这项新的研究指出了专注于表观遗传学而非遗传学的新途径，以预防或治疗与年龄有关的损害。

首先，这些结果需要在大型哺乳动物和人类中得到验证。对非人类灵长类动物的研究目前正在进行中。Sinclair说，“我们希望这些结果被看作是我们控制衰老能力的一个转折点。这是第一项研究表明我们可以精确控制复杂动物的生物年龄；我们可以随意驱动它向前和向后。”

突变之外

对于那些研究衰老的人来说，最紧迫的问题也许是什么原因造成衰老的。几十年来，该领域的一个主流理论是，衰老来自于DNA变化的积累，主要是基因突变，随着时间的推移，越来越多的基因无法正常运作。这些故障反过来导致细胞失去它们的身份，使组织和器官崩溃，导致疾病和最终死亡。

然而，近年来，越来越多的研究表明，事情并非如此。例如，一些科学家们发现，一些具有高突变率的人和小鼠并没有显示出过早衰老的迹象。其他人观察到，许多类型的衰老细胞很少或没有突变。

科学家们开始想知道还有什么东西与DNA变化一起或代替DNA变化导致衰老。一个可能的罪魁祸首的名单越来越多。其中就包括表观遗传学变化。

表观遗传学的一个组成部分是物理结构，比如将DNA包裹成紧凑的染色质的组蛋白，并在需要时解开部分DNA。当基因被包裹起来时，它们是无法访问的，但当它们被解开时，它们可以发生转录并用于产生蛋白。因此，表观遗传因子在任何给定的时间内调节任何给定的细胞中哪些基因是有活性的或没有活性的。

通过充当基因活性的切换开关，这些表观遗传分子有助于确定细胞类型和功能。由于有机体内的每个细胞都有基本相同的DNA，正是特定基因的开启-关闭开关将神经细胞与肌肉细胞和肺部细胞区分开来。Yang说，“表观遗传学就像细胞的操作系统，告诉它如何以不同的方式使用相同的遗传物质。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.027。

在20世纪90年代末和21世纪初，Sinclair实验室和其他人在酵母和哺乳动物中已发现表观遗传变化伴随着衰老。然而，他们无法判断这些变化是推动了衰老还是衰老的结果。直到这项新的研究，Sinclair及其研究团队才能够将表观遗传学与遗传变化分开，并确认表观遗传学信息的破坏事实上促进小鼠衰老。

ICE小鼠

Sinclair团队的主要实验涉及在实验室小鼠的DNA上产生临时的、快速愈合的DNA断裂（即切口）。这些断裂模拟了哺乳动物细胞每天因呼吸、暴露于阳光和宇宙射线以及接触某些化学物而经历的染色体的低级、持续断裂。

在这项新的研究中，为了测试衰老是否来自这一过程，Sinclair及其同事们增加了DNA断裂的数量，以模拟快进的生活。他们还确保大部分断裂不在小鼠DNA的编码区域内---构成基因的片段。这防止了这些小鼠的基因发生突变。相反，这些断裂改变了DNA的折叠方式。他们称他们的系统为ICE，是表观基因组诱导性变化（inducible changes to the epigenome）的简称。

起初，表观遗传因子暂停了它们调节基因的正常任务，并移动到DNA断裂处以协调修复。之后，这些因子又回到了它们原来的位置。但随着时间的推移，事情发生了变化。他们注意到，这些因子“分心”了，在修复断裂后没有回到了原来的位置。表观基因组变得杂乱无章，并开始失去它的原始信息。染色质以错误的模式凝聚和展开，这是表观遗传功能失调的一个标志。

随着这些小鼠失去其年轻的表观遗传功能，它们开始看起来和表现得很老。这些作者观察到，表明衰老的生物标志物在增加。细胞失去了它们的身份。组织功能减弱了。器官出现功能衰竭。

这些作者使用Sinclair实验室最近开发的一种工具来测量小鼠的年龄，而不是按时间顺序（以天或月为单位），而是根据基因组中有多少位点失去了通常附着在它们身上的甲基，来“从生物学上”测量。与同一时期出生的未经处理的小鼠相比，ICE小鼠的年龄明显增加。

再次年轻

接下来，这些作者给这些小鼠提供了一种基因疗法，以逆转它们所造成的表观遗传变化。Sinclair说，“这就像重新启动一台故障的电脑。”

这种基因疗法提供了三个基因---Oct4、Sox2和KLF4，共同命名为OSK---它们在干细胞中是活跃的，可以帮助成熟细胞返回到早期状态。（Sinclair实验室在2020年使用这种鸡尾酒来恢复失明小鼠的视力）。结果就是该方法让ICE小鼠的器官和组织恢复了年轻的状态。Sinclair说，该疗法“启动了一个表观遗传程序，导致细胞恢复它们年轻时的表观遗传信息。这是一种永久性的重置”。它究竟是如何实现这一点的，目前还不清楚。

Sinclair说，在这个阶段，这一发现支持了这样一个假设：哺乳动物细胞保持着一种表观遗传程序的备份，当被激活时，可以让衰老的、表观遗传混乱的细胞重新启动到一种年轻的、健康的状态。就目前而言，一系列广泛的实验让Sinclair团队得出结论，“通过操纵表观基因组，可以将衰老向前和向后驱动”。

从此开始

这种ICE方法为人们提供了一种新的方法来探索表观遗传学在衰老和其他生物过程中的作用。由于ICE小鼠仅在6个月后而不是在小鼠平均两年半的寿命结束时就出现了衰老迹象，这种方法也为研究衰老的科学家们节省了时间和金钱。

除了OSK基因疗法之外，人们还可以探索如何在衰老的有机体中恢复失去的表观遗传信息。Yang说，“还有其他操纵表观基因组的方法，比如诱发温和压力的药物和小分子化学物。这项研究为应用这些其他方法来让细胞和组织恢复青春打开了一扇门。”

Sinclair希望这项新的研究能激励其他科学家们研究如何控制衰老，以预防和消除人类与年龄有关的疾病和症状，如心血管疾病、2型糖尿病、神经变性和虚弱。他说，“这些都是衰老的表现，我们一直试图在它们出现时用药物来治疗，这几乎太晚了。”

Sinclair团队的目标是解决衰老的根本原因，以延长人类的健康寿命（health span）。不过医学应用还很遥远，需要在多种细胞和动物模型中进行广泛的实验。但是，Sinclair说，为了实现这样的梦想，科学家们应该想得更远，并不断尝试。

他说，“我们谈论的是让老年人或患者的整个身体或某个特定器官恢复年轻，这样疾病就会消失。这是一个伟大的想法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jae-Hyun Yang et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.027.