《自然》：教科书又得改了！科学家发现人体免疫系统“新大陆”，92%的蛋白中竟然都含有潜在抗菌肽

近日，由以色列魏茨曼科学研究所Yifat Merbl领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一篇重磅研究成果[1]。

他们首次发现，细胞中的“垃圾”蛋白处理器——蛋白酶体，竟然还是先天免疫的重要组成部分。具体来说，在人体内已被注释的基因中，有92%的基因中至少包含一个抗菌肽的编码序列（简直可以说是“全民皆兵”了），预计总共可以产生270872种抗菌肽。

最关键的是，这些潜在抗菌肽的形成，依赖于蛋白酶体。在正常情况下，蛋白酶体在切割“垃圾”蛋白时就会产生抗菌肽；一旦机体被感染，蛋白酶体在切割“垃圾”蛋白时，会更倾向于产生抗菌肽，导致抗菌肽的数量暴增。

这一发现意味着，一种全新的先天性免疫机制被发现（教科书都改不赢了）。一个如此巨大的天然“抗生素武器库”，也为抗感染领域新药的研发提供了新思路。

▲ 论文首页截图

作为研究蛋白组学的专业团队，传染病也是Merbl实验室重点关注的疾病领域。

抗菌肽（AMP）是近年来的研究热点，科学家已经在各种生物体中发现了数千种抗菌肽。不过，人体内抗菌肽的存在情况，目前科学家还知之甚少。

为了研究人蛋白组中抗菌肽的情况，Merbl团队将不同物种的抗菌肽与人类的蛋白组比对，还真在273个蛋白质中发现了308个潜在的抗菌肽，而且它们与之前报道的具有抗菌活性的抗菌肽具有相同的序列。

Merbl团队简单分析了上述潜在抗菌肽的特征，发现它们有组织特异性，一些研究得最好的抗菌肽在免疫相关组织和分泌组织中高度表达。不过奇怪的是，人体内发现的这些潜在抗菌肽在蛋白质中的位置很特殊，不是很容易把抗菌肽释放出来。

要知道，之前发现的很多抗菌肽，都是由没有活性的抗菌肽前体，经过蛋白酶处理得到的。而Merbl团队在人体内发现的潜在抗菌肽，主要分布在蛋白的复杂结构中，要想释放出抗菌肽，就得把蛋白展开再切割，这是蛋白酶办不到的。

这种现象让Merbl团队将研究重点放在蛋白酶体上。他们推测，这个之前被认为是“垃圾”蛋白处理器的细胞器，可能在先天性免疫方面发挥不为人知的作用。

▲ 初步推定的抗菌肽

于是，他们根据预测的蛋白酶体裂解位点，对人蛋白质组进行了裂解，得到了一个包含约3400万个肽段的数据库。

随后，他们根据评判抗菌肽的标准给上述多肽段打分，发现数据库中约1.2%的肽段显示出抗菌肽的特性，他们把这些多肽命名为“蛋白酶体衍生防御肽（PDDPs）”。鉴于蛋白酶体生成肽的速度估计为每分钟数百万肽段，因此Merbl团队认为，在基础状态下，细胞可获得大量潜在的保护性肽。

为了检验蛋白酶体确实可以产生抗菌肽这一假设。Merbl团队还用鼠伤寒沙门菌感染细胞，发现如果抑制蛋白酶体的活性，细胞内的细菌感染增加。如果用蛋白酶K处理培养液的话，细胞培养液的抑菌活性也会消失。这说明，蛋白酶确实能产生抗菌肽。

▲ 蛋白酶确实能产生抗菌肽

紧接着，Merbl团队合成了排名前十的蛋白酶体衍生防御肽（PDDPs），例如PPP1CB、PSMG2、DCTN4和DFNA5等蛋白中的肽段；他们还合成了排名靠后的多肽作为阴性对照，阳性对照采用的是研究比较成熟的抗菌肽LK20。

基于3种革兰氏阳性菌和2种革兰氏阴性菌，Merbl团队检测了合成多肽的抗菌活性。从下图可以看出，十种推定的蛋白酶体衍生防御肽以不同程度的剂量依赖性方式抑制细菌的生长；而排名靠后的多肽几乎没有抗菌活性。

▲ 排名前十的蛋白酶体衍生防御肽的抗菌活性

至于这些蛋白酶体衍生防御肽的抗菌机制，Merbl团队也做了研究。

基于透射显微镜，他们发现用合成蛋白酶体衍生防御肽处理细菌后，细菌的细胞膜会畸变、破裂，随后释放出细胞质内容物。

这与之前关于抗菌肽的作用机制研究相一致，即，由于细菌胞膜表面含有阴离子磷脂，阳离子多肽可能通过生物物理作用，破坏细菌胞膜。

▲ 蛋白酶体衍生防御肽处理，会让细菌的细胞膜会畸变、破裂（右）

值得注意的是，Merbl团队还发现，感染会促进蛋白酶体衍生防御肽的产生。

在感染后的一个小时内，抗感染的多肽数量与未感染对照组相比就翻倍了。这个现象说明，在细菌的感染过程中，蛋白酶体生产抗菌肽的能力更强了。

至于背后的分子机制，原来是感染后PSME3表达上调，并与蛋白酶体结合，上调蛋白酶体关键活性中心的催化能力，促进抗菌肽的生成。

Merbl团队在分析人类基因组数据之后发现，92%的已注释基因中至少含有一种具有阳离子末端的潜在抗菌肽，预计可以生成270872种潜在的蛋白酶体衍生防御肽。

▲ 蛋白酶体生产抗菌肽示意图[2]

总的来说，Yifat Merbl团队这项研究成果揭示了“垃圾”蛋白“粉碎机”蛋白酶体的全新功能，发现了一种之前不为人知的先天性免疫途径，丰富了我们对免疫系统的认知，也为抗感染药物研发打开了新思路。

在遇到这种研究成果的时候，你不得不感慨：进化真是伟大。

毕竟谁能想到，人体内几乎所有蛋白都携带着抗菌的武器。

参考文献： [1].Goldberg K, Lobov A, Antonello P, et al. Cell-autonomous innate immunity by proteasome-derived defence peptides. Nature. Published online March 5, 2025. doi:10.1038/s41586-025-08615-w [2].Clausen T. Protein waste turned into antibiotics as a defence strategy of human cells. Nature. Published online March 5, 2025. doi:10.1038/d41586-025-00514-4