PNAS：PNAS解读！科学家识别出参与机体免疫反应和败血症发生的非编码RNA分子

2021年2月24日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志PNAS上题为“A conserved long coding RNA， GAPLINC， modulates the immune response during endotoxic shock”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究识别出了参与机体免疫反应和败血症发生的非编码RNA分子。当机体对感染所产生的免疫反应失控时，其结果就可能会是败血症，这是一种致命性的疾病，患者机体压倒性的炎性反应可能会导致多个器官迅速衰竭，最后导致患者死亡。

这项研究中，研究人员识别出了一种长链非编码RNA分子（lncRNA）或能帮助调节巨噬细胞中促炎性基因的表达，并且会影响小鼠对败血症休克的易感性。此前研究人员分析了这种名为GAPLINC的lncRNA分子在癌症发生过程中扮演的关键角色，但其在巨噬细胞中是一种高度表达的lncRNA，巨噬细胞在机体炎症发生过程中扮演着中枢性的角色。当研究人员对巨噬细胞及其前体细胞（单核细胞）进行RNA测序时，他们发现了GAPLINC分子。

随后的研究结果表明，减少或消除GAPLINC或能增强小鼠和人类细胞中炎性基因的表达情况，矛盾的是，在败血症小鼠模型中，这种效果或能保护小鼠免受内毒素休克和死亡的发生，这一差异非常显著，所有的野生型小鼠会在一天内死亡，而GAPLINC被敲除的小鼠则能够存活下来。

图片来源：Apple Vollmers

研究者Carpenter博士说道，我们推测，被敲除的小鼠在内毒素休克模型中表现更差，然而文章中我们却惊讶地发现其表现地很好。非编码RNA是从基因组转录而并非翻译的RNA分子，lncRNA是最大的一类非编码RNA分子，近年来，科学家们在哺乳动物基因组中识别出了数千种能调节不同生物学过程中基因表达的lncRNAs，而GAPLINC则是在人类和小鼠机体中发现的为数不多的lncRNA之一。

文章第一作者apple Vollmers说道，我们的RNA测序结果显示，在单核细胞向巨噬细胞分化过程中，GAPLINC分子会发生高度表达。最初我们认为该分子会参与调节细胞的分化，但当我们剔除它后却发现，其能够开启炎性基因的表达。这是一种低水平的表达过程，所以当巨噬细胞对病原体做出反应时，这些基因并不会在同一水平上启动。败血症小鼠模型的开发主要涉及将小鼠暴露于一种被称之为脂多糖（LPS，也被称之为内毒素）的革兰氏阴性菌成分中，这些成分会在细菌感染过程中诱发败血症休克。研究者认为，从较低的炎性基因表达基准水平开始，可能就会使得机体针对LPS的炎性反应小于对机体系统的冲击。并非是从0到100，你可能会从10到100，研究者认为这会提供一些保护作用，但并不确定到底是为什么。

巨噬细胞是机体中第一批参与机体应对任何损伤或感染的反应的特殊细胞，其是机体的巡逻员和第一反应者，能作为单核细胞在血液中循环并分化为巨噬细胞被移动到机体所需要的地方，从而帮助抵御感染并帮助进行伤口愈合的修复，巨噬细胞有助于引发炎症，但在消除炎症方面也扮演着非常关键的角色。当单核细胞分化为巨噬细胞时，GAPLINC分子的表达就会开启，而当细胞暴露于LPS时，其表达又会被关闭。而这两个步骤之间会发生一些有趣的事情，其会以某种方式来调节GAPLINC的表达，从而发挥一定的保护性作用。

在败血症中，当细胞释放大量释放细胞因子时，炎性反应就会不断加速；细胞因子通常会以一种级联的方式来产生，因为一种细胞因子刺激其靶点细胞会产生额外的细胞因子；而不受控制的细胞因子的产生被称之为“细胞因子风暴”，这一过程也会引发凝血，随后凝血块会阻断对机体阻断携带氧气的血液流向关键气管，并会导致气管衰竭和患者死亡，败血症同样也会由病毒性感染来引发，而这或许会涉及COVID-19的重症病例。

研究者Carpenter说道，败血症最大的问题就是其发病非常迅速，而且并没有有效的治疗手段选择；深入理解GAPLINC分子在控制机体炎性和败血症休克中所扮演的关键角色或能帮助开发靶向治疗败血症的新型药物疗法等。目前研究人员还远远不能理解如何对其靶向作用来达到治疗的目标，但至少目前其识别出了一种能有效实现目标的途径。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】apple Cortez Vollmers， Sergio Covarrubias， Daisy Kuang， et al. A conserved long coding RNA， GAPLINC， modulates the immune response during endotoxic shock，PNAS (2021). doi：10.1073/pnas.2016648118

【2】Study identifies noncoding RNA involved in immune response and sepsis

by University of California - Santa Cruz