癌细胞中普遍存在的ecDNA，会带来癌症治疗的新革命吗？
来源：生物世界 2022-05-23 09:39
早在上世纪六七十年代，科学家们就发现了癌细胞中存在一类微小染色体，之后发现这些没有中心粒和端粒的 DNA 元件是环形的，大小为几个 Mb。
早在上世纪六七十年代，科学家们就发现了癌细胞中存在一类微小染色体，之后发现这些没有中心粒和端粒的 DNA 元件是环形的，大小为几个 Mb。
直到2013年，加州大学圣地亚哥分校的 Paul Mischel 教授在 Science 期刊发表论文【1】，指出染色体外DNA（ecDNA）与癌症及靶向治疗耐药性有关。此后，Paul Mischel 教授发表了一系列 ecDNA 与癌症的研究论文。
随着测序技术和生物信息学技术的进步，我们现在知道，ecDNA 是一种肿瘤特异性 DNA 元件，呈环形，大小约为1-4 Mb。它们在癌细胞中普遍存在，而在正常细胞中很少检测到，这也表明 ecDNA 的存在是某些癌症的特征。
可通过显微成像观测到的染色体外DNA（ecDNA）
近年来的研究显示，ecDNA 与癌症密切相关，它们能够促进促进染色质可及性，促进癌基因扩增，驱动遗传异质性，促进癌细胞逃逸免疫监视，与多种癌症不良预后有关。因此，ecDNA 具有作为癌症检测标志和治疗靶点的巨大潜力。
2019年，Paul Mischel 教授等人创立了 Boundless Bio 公司，致力于从 ecDNA 中发现新靶点，并开发针对性癌症疗法。该公司于2019年9月完成4600万美元 A 轮融资，于2021年4月完成1.05亿美元 B 轮融资。
成立之初，Boundless Bio 公司的 CEO Zachary Hornby 就表示，上世纪40年代诞生的化疗、上世纪末诞生的靶向疗法，以及近年来诞生的免疫疗法，是癌症治疗的三次革命，而 ecDNA 将带来癌症治疗的第四次革命。
他表示，ecDNA 是含有功能基因且具有高度转录活性的染色体外 DNA 环形元件，ecDNA 存在于许多实体瘤中，是最具侵袭性和难治性癌症的关键驱动因素，特别是那些以癌基因高拷贝数扩增为特征的癌症，而且，ecDNA 通常不存在于健康细胞中。在过去几年里，团队开发了专有的 Spyglass™ 平台，用来在癌症中研究 ecDNA，发现 ecDNA 驱动的基因扩增的癌症中的关键治疗靶点。此外，团队还在开发相应的诊断检测，以识别 ecDNA 驱动的癌症。
Boundless Bio 公司在美国癌症研究学会年会（AACR）上发布了关于 ecDNA 与复制压力之间关联的新发现，揭示了 ecDNA 驱动的癌症中的复制压力，是一种独特的脆弱性，可作为基因扩增的癌症的治疗策略。
Boundless Bio 之前的研究已经证明，在 ecDNA 上扩增癌基因的癌症与不良临床预后相关，并且通常对靶向治疗没有反应，这表明迫切需要确定治疗 ecDNA 扩增的癌症的临床策略。
报告中，Boundless Bio 首次展示了 ecDNA 与 DNA 复制压力之间关系的数据。DNA 复制压力是一种已知的基因组不稳定形式，过度的复制压力会导致广泛的 DNA 损伤和癌细胞死亡。他们的数据显示，ecDNA 驱动的结直肠癌细胞具有显著升高的复制压力，且对复制压力诱导剂非常敏感。这一发现强调了复制压力是 ecDNA 驱动的癌症的潜在合成致死方法。
基于这一发现，癌细胞中 ecDNA 的超水平转录和复制，会增加复制压力和对核苷酸生物合成的依赖，此时复制压力诱导剂可作为一种合成致死（Synthetic lethality）方法，导致ecDNA 驱动的癌细胞的死亡。
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