Nature：转座因子Lx9c11有助于哺乳动物在病毒感染后存活下来

在一项新的研究中，来自澳大利亚新南威尔士大学和加文医学研究所等研究机构的研究人员发现，小鼠基因组中的一种特定的转座因子---也称为跳跃基因---对病毒感染的免疫反应有深远影响。这一发现提供了关于免疫系统如何受到调节的新信息，并对可能导致过度活跃的免疫反应的病毒感染进行治疗具有潜在的影响。相关研究结果于2022年8月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The retroelement Lx9 puts a brake on the immune response to virus infection”。

论文通讯作者、新南威尔士大学生物技术与生物分子科学学院副教授Cecile King博士说，“这非常清楚地表明一种转座因子可以控制免疫系统，以利于宿主在病毒感染后的生存，而且它可能正是因为这个原因被选择留在宿主基因组中。”

哺乳动物多达三分之二的基因组是通过转座因子获得的。但是除了一些共识，即转座因子对基因转录---宿主基因组中DNA被复制成RNA的基本过程---有正面或负面的影响，科学家们还不完全了解这些跳跃基因的作用。King博士说，为了真正了解它们的功能，人们需要观察当他们从动物身上移除这些转座因子之一时会发生什么。

她说，“这一直很困难，因为转座因子是重复的，它们在整个基因组中的增殖能力一直是它们在我们基因组中如此突出的原因之一。当你试图敲除一种转座因子时，你通常实际上是针对不同染色体上的全部的这种转座因子，所以做起来有点棘手。”

这些作者试图分析转座因子对免疫系统的影响，King博士说，这是“一个很好的研究系统，因为它很容易通过明确的刺激来控制”。

她说，“这也是一个非常有用的系统，可以研究转座因子的作用，因为其中的许多转座因子实际上来自于逆转录病毒，正如我们从HIV病毒中了解到的那样，逆转录病毒不只是插入到基因组的任何地方，它们主要是插入到活性基因中。当它是一种病毒感染时，那些（活性）基因中的大多数将是免疫反应基因。然后从转座因子的功能和对免疫系统等复杂生物系统的影响而言，我们可以针对它们实际上发挥什么作用提出问题。”

King博士说，这些作者选择了一种古老的转座因子，“因为如果一种转座因子被长期保留在基因组中，有一些迹象表明它更有可能具有某种功能”。

这种特定的转座因子位于病毒感染后最高度表达的基因（属于Schlafen基因家族）之一附近。小鼠有10种Schlafen基因，人类有7种，它们至关重要，因为它们促进细胞增殖以应对病毒并抑制病毒复制。在敲除小鼠身上的一种转座因子---Lx9c11后，这些作者用主要影响胰腺和其他一些组织的柯萨奇病毒B4（Coxsackievirus B4）感染了这些小鼠。但是，失去转座因子Lx9c11的小鼠非但没有通常清除这种病毒，反而死亡。

这些作者发现Lx9c11缺失的小鼠有一种夸张的免疫反应，类似于流感患者很少经历而重症COVID-19患者更经常经历的情况。King博士说，“我们发现它们对胰腺的损害增加；细胞向肺部浸润；免疫细胞亚群的激活；血糖水平失调；体重减轻和致死率。这些数据表明，致死性是由宿主诱导的。”

免疫刺激诱导基因的差异表达分析，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05054-9。

但是当他们把这种转座因子放回其他仍然活着的感染了柯萨奇病毒B4的小鼠体内时，这些小鼠在感染后存活下来。

King博士说，这是一个重要的发现，它说明了免疫系统是如何受到严格调控的；人类需要对感染作出强烈的免疫反应，但在病原体清除体内后，这种反应需要迅速被抑制，以避免持续的组织损伤的风险。她接下来计划进行全基因组分析，以识别和确定其他转座因子的作用，试图查明是否有其他转座因子发挥着类似的作用。

King博士说，“我们认为这将是一个普遍观察到的现象，我们将了解类似于Lx9c11的转座因子如何控制整个基因组的基因家族的表达。转座因子是可以利用药物加以靶向的吗？我认为这不是不可能的，因为反义技术（一种控制细胞内基因表达的工具）已经被美国食品药品管理局（FDA）批准。例如，如果你要阻断Lx9c11的表达，你实际上会相当明显地提高免疫反应，但我们需要更多的研究来弄清楚这可能是怎么回事。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nenad Bartonicek et al. The retroelement Lx9 puts a brake on the immune response to virus infection. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05054-9.