BBRC：科学家有望利用衰老的休眠细胞来帮助抵御人类黑色素瘤

早在10年前，小分子靶向性疗法的出现彻底改变了转移性黑色素瘤的疗法，但前提是肿瘤要携带对这些疗法能产生反应的突变，然而，尽管研究人员能在大多数患者机体中观察到这些显著的初始反应，即使在非常显著的初始反应之后，其中很多患者的病情都会复发，这些复发是由于休眠的顽固细胞所致，其对疗法并没有反应。

近日，一篇发表在国际杂志Biochemical and Biophysical Research Communications上题为“Inhibition of the DAPKs-L13a axis prevents a GAIT-like motif-mediated HuR insufficiency in melanoma cells”的研究报告中，来自日内瓦大学等机构的科学家们通过研究发现，这些细胞或许对于名为HuR的蛋白表达量不足，通过解析这种表达不足的机制以及利用酶类抑制剂进行靶向作用，研究人员就能成功降低所有黑色素瘤细胞对疗法的耐受性，相关研究结果或能帮助开发抵御转移性黑色素瘤和其它实体瘤的新型疗法。

黑色素瘤是一种最危险的皮肤癌，其具有较强的侵袭性，且是从黑色素细胞发展而来，而黑色素细胞是机体中负责皮肤色素沉着的细胞；患者机体最初的肿瘤可能是浅表性的，手术切除后的预后较好，肿瘤也可能较深且具有转移性，并能迁移到机体其它器官中。在过去10年里，由于所谓的小分子靶向性疗法（即能抑制肿瘤内部的精准机制来抵御癌症）的出现，一半的转移性黑色素瘤都会携带让其对这些药物敏感的遗传性特征，因此这些黑色素瘤往往能得到有效治疗，有时甚至还能被根除。然而，尽管患者在开始治疗时会出现明显的疗效，但80%的患者都会经历黑色素瘤复发，而且这些复发往往会发生在最初受影响的相同部位。

这种现象被称为“适应性耐受性”（adaptive resistance），特定癌细胞能适用于抵御其的药物，并会导致疾病的重新出现，甚至在转移（因此其也是制造这些肿瘤的细胞）已经完全消失的情况下也会发生，这是因为在疗法后，所谓的休眠恶性细胞的少量残留物能持续存在，而传统的放射学工具却无法对其进行检测；除了不可见之外，这些细胞的特征就是其能缓慢增殖，这一特点或许就能帮助细胞躲避疗法，甚至在最初的治疗过程中也是如此。

科学家有望利用衰老的休眠细胞来帮助抵御人类黑色素瘤。

图片来源：Biochemical and Biophysical Research Communications (2022). DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.07.086

此前的研究结果表明，在缓慢增殖的细胞中，一种特殊的蛋白能调节控制细胞分裂的多种基因的表达，而诸如名为HuR的蛋白则表达量不足，这或许与快速增殖的细胞形成了一种鲜明的对比，在这些细胞中，这种蛋白质是高度表达的；早在2019年，研究者Rastine Merat及其同事就建立了HuR蛋白的表达不足与黑色素瘤细胞抵御靶向性疗法的能力之间的关联，而在本文研究中，研究人员发现了一种特定的机制，其主要涉及到这种蛋白质在休眠细胞中的表达不足，所以其能利用药物来进行靶向性作用。

研究者表示，在细胞中，mRNA在蛋白质产生过程中扮演着核心角色，在HuR蛋白表达不足的大多数细胞中，HuR的mRNAs都能一些其它蛋白质“诱捕”，这至少是其中一种诱发HuR表达不足的机制；通过利用一种化合物来抑制参与这一机制的两种激酶的表达，研究人员就能设法预防HuR的表达不足，从而降低所有黑色素瘤细胞对疗法耐受性的能力。

研究者解释道，开展这项研究工作的最大困难就在于是对这种类型的细胞进行研究，因为其数量较少，难以检测和分析，而且HuR蛋白的表达不足对任何细胞而言都是动态变化且可逆的，而且在任何时间，相同的细胞都能开始增殖并翻转到这种蛋白的高表达状态。为了做到这一点，研究人员在黑色素瘤细胞中表达了HuR蛋白，这或许就能允许其更快地发现能发挥作用的机制，这一研究发现或能为黑色素瘤的研究和新型疗法的开发提供新的思路，然而并不仅仅如此，黑色素瘤还是一种模型肿瘤，如果能理解其发病机制，研究人员或许就能理解其它许多实体瘤发生的原因了。

对于研究人员而言，下一步他们将会鼓励制药企业优化已经识别出的激酶的抑制剂，从而改善其稳定性和生物可利用性，而这是制药公司如今知道如何以一种非常系统性的方式来进行的研究，至少对于这种类型的目标而言是这样的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Fanny Noulet，Rastine Merat. Inhibition of the DAPKs-L13a axis prevents a GAIT-like motif-mediated HuR insufficiency in melanoma cells, Biochemical and Biophysical Research Communications (2022). DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.07.086