Redox Biology:硫氧还蛋白-过氧化还原蛋白氧化还原系统调节结肠癌干细胞的干性和存活率

肿瘤干细胞(CSCs)启动肿瘤形成，并且已知对化疗具有抗药性。CSCs的代谢改变对茎的形成和存活起着至关重要的作用。然而，在结肠CSCs中，线粒体能量代谢和氧化还原系统之间的联系仍未明确。在这项研究中，作者评估了硫氧还蛋白-过氧化物还蛋白(SRX-PRX)氧化还原系统和线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)在维持结肠CSCs干性和存活方面的作用。

值得注意的是，SRX有助于结肠CSCs中PrxI、PrxII和PrxIII蛋白的稳定。SRX表达的增加促进了CSCs的茎化和存活，对线粒体OXPHOS系统的维持具有重要意义。此外，Nrf2和FOXM1还能激活OXPHOS，上调SRX-PRX氧化还原系统相关基因的表达。因此，Nrf2/FOXM1诱导的SRX-PRX氧化还原系统是消除结肠癌CSCs的潜在治疗靶点。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102190

肿瘤干细胞(CSCs)被定义为肿瘤内的一种小细胞群，具有启动肿瘤形成和广泛增殖的能力，据报道对化疗有耐药性。此外，干细胞表达干细胞特异性标记，并通过不对称自我更新维持。CSCs的这些特性导致肿瘤复发、耐药和转移，导致患者预后不良。因此，评估CSCs的特性是至关重要的，这可以促进制定消除CSCs的靶向治疗策略。

以前的研究已经报道了干细胞和干细胞之间的相似性；例如，干细胞是据报道的静止细胞，线粒体活性低，利用糖酵解产生三磷酸腺苷(ATP)。然而，作者最近证明，与非CSCs相比，结肠CSCs利用线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)系统产生ATP并增加活性氧(ROS)水平。此外，结肠CSCs潜在地利用初级氧磷酸盐而不是糖酵解来产生ATP。

值得注意的是，与结肠肿瘤细胞相比，结肠cscs表现出更强的线粒体功能。此外，由于碳源从葡萄糖转化为半乳糖和OXPHOS系统的利用，一小部分胰腺导管腺癌细胞以前被鉴定为胰腺CSCs。

癌细胞进行新陈代谢重新编程，以满足因肿瘤细胞的持续生长、快速增殖和其他典型特征而增加的能量需求。这种代谢改变包括几个步骤，包括有氧糖酵解、谷氨酰胺分解代谢、大分子合成和氧化还原稳态，以支持癌细胞的快速生长。当肿瘤内的CSCs经过不同的阶段，包括肿瘤起始阶段、局部肿瘤进展和远处转移时，这种代谢修饰就会演变。

然而，在人类中观察到的肿瘤在代谢上是异质性的。虽然肿瘤可能发生在同一组织中，但肿瘤细胞产生ATP的能量代谢机制(如线粒体氧化酶或糖酵解)可能不同，这取决于它们的代谢适应性。此外，肿瘤细胞的代谢重编程可能伴随着氧化还原系统的改变。

许多癌症，包括结肠癌，都依靠氧化还原系统生存。活性氧不仅调节造血干细胞的干性，而且强烈影响多能性。硫氧还蛋白(SRX)是一种抗氧化酶，主要通过ATP依赖的方式将高氧化的2-半胱氨酸过氧化物还蛋白(2-Cys Peroxiredoxin，PRX)逆转为活性过氧化物酶，然后降低过量的ROS水平，以保护细胞免受氧化应激的伤害。

Nrf2和FOXM1诱导的SRX-PRX氧化还原系统在结肠CSCs中的表达和功能示意图。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102190

总体而言，据我们所知，这是第一次报道SRX-PRX氧化还原系统在结肠CSCs中作为线粒体OXPHOS的调节器。Nrf2/FOXM1上调SRX和PRX的表达以及OXPHOS系统可促进结肠CSCs的存活率和茎化。

此外，上调的SRX表达有助于通过PRX蛋白稳定消除ROS来维持线粒体OXPHOS系统。最后，作者报道了SRX耗竭使结肠CSCs对抗癌药物诱导的细胞死亡敏感。因此，作者成功地证明了使用SRX-PRX氧化还原系统靶向化合物(如果糖苷)和抗癌药物的联合治疗方法是一种有前途的结肠癌治疗新策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

In-Sung Song et al. The sulfiredoxin-peroxiredoxin redox system regulates the stemness and survival of colon cancer stem cells. Redox Biol. 2021 Nov 15; 48: 102190. doi: 10.1016/j.redox.2021.102190.