LNA-anti-miR-132治疗对小鼠肝纤维化的保护作用

microrna (miRs)是一种小的调节rna，在肝脏疾病中经常被解除调控。肝纤维化的特征是由慢性炎症过程引起的过度瘢痕形成。在本研究中，作者通过锁定核酸(LNA)抗mir的方法确定了miR-132在肝纤维化中的功能作用。在CCl4治疗的小鼠和纤维化/肝硬化患者中发现了miR-132水平的显著诱导。在lna -抗miR-132小鼠中，抑制miR-132可降低ccl4诱导的纤维化和炎症表型。

在LNA-anti-miR-132处理的小鼠中发现胶原纤维、SMA、MCP1、IL-1b和Cox2的衰减。CCl4处理组caspase 3活性和细胞外囊泡(ev)增加，而mir - 132处理组小鼠则没有。在肝脏和Kupffer细胞中，miR-132的抑制与MMP12的增加有关。体内和体外研究表明，miR-132靶向SIRT1和炎症基因。肿瘤癌基因组图谱数据显示，miR-132在肝细胞癌(HCC)中升高。在HCC患者中，miR-132水平升高与纤维化基因、更高的肿瘤分级和分期以及不利的生存有关。miR-132的治疗抑制可能是减轻肝纤维化的一种新方法，并且可以通过观察EV脱落来监测治疗效果。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.05.007.

肝脏内环境的平衡是正常肝功能的关键。长期饮酒会损害肝功能，导致酒精性肝病(ALD)。ALD是一种多因素疾病，如果不加以治疗，可能会引起脂肪变性、肝炎、纤维化和肝硬化，直至最终的肝细胞癌(HCC)。研究表明，约50%的酗酒者最终会发展成肝纤维化/肝硬化。

肝纤维化的特征是过度瘢痕化，这是由各种肝病(如饮酒、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和丙肝(HCV)感染)引发的慢性炎症过程引起的。肝纤维化是慢性肝病进展中不可分割的一部分，最终导致肝硬化和HCC。炎症、组织修复和细胞外基质沉积相关通路的损伤可导致肝纤维化的发展。以 HSC 形态转变为肌成纤维样细胞为特征的静止肝星状细胞 (HSC) 的激活是肝纤维化发病机制的核心事件。此外，造血干细胞和肝实质上皮细胞的上皮-间充质转化(EMT)也参与成纤维细胞的转化。

microrna (miRs)是一类小型非编码rna，已成为细胞过程中新的重要调控因子。11 miR-132在大脑中被广泛研究，在多种神经系统疾病中均发现其失调。最近的研究表明miR-132在胃肠道肿瘤的发病机制中发挥作用。几种miRs被证明参与了肝纤维化，然而，到目前为止，只有少数miRs在肝脏疾病中的功能作用被揭示。因此，研究其他miRs的功能丧失和获得是必要的，以进一步了解mir依赖调节肝功能和稳态的机制。然而miR- 132在许多染色质重塑因子参与乙酰化、去乙酰化和氧化应激的调控方面是独特的。

由于慢性酒精滥用导致肝纤维化/肝硬化，作者假设miR-132在这一过程中发挥了致病作用。与该假设一致，作者发现酒精性纤维化/肝硬化患者的肝脏中有4倍的miR-132诱导。在用CCl4治疗的小鼠肝脏中发现了显著的miR-132的诱导，CCl4是一种建立已久的肝纤维化诱导物。小鼠给予LNA(锁定核酸)- anti-miR-132后，发现ccl4诱导的肝纤维化减弱。

在接受LNA-anti-miR-132的小鼠中，观察到促纤维化基因表达的减弱和caspase的激活。在细胞水平上，CCl4处理后肝细胞和KCs中miR-132均升高。作者还发现HCC样本中miR-132的水平高于对照组。在HCC患者中，高水平的miR-132与更高的肿瘤分级和分期以及显著不利的生存相关。该结果表明，anti - ir -132处理的小鼠对ccl4诱导的肝纤维化具有保护作用，这表明miR-132在纤维化过程中发挥了作用。

LNA-anti-miR-132治疗对小鼠肝纤维化的保护作用

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.05.007

本研究提供的数据支持miR-132在肝纤维化中发挥关键作用。miR-132在纤维化/肝硬化患者的肝脏以及ccl4诱导的肝纤维化小鼠模型中升高。调控LNA-anti-miR-132可减弱CCl4诱导的肝纤维化，并显著下调炎症和纤维化前途径。作者发现在ccl4诱导的肝纤维化中，注射lna抗mir - 132后ev数量减少，caspase 3活性降低。作者还发现，在HCC患者中，高水平的miR-132与SIRT1以及纤维化基因与HCC和较差的生存预后相关。总的来说，该研究提示了miR-132在肝纤维化中一个重要的、以前未被重视的作用。miR-132可能是开发RNA-RNA干扰治疗预防或治疗肝纤维化的一个有趣的候选者。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Fatemeh Momen-Heravi et al. Protective effect of LNA-anti-miR-132 therapy on liver fibrosis in mice. Mol Ther Nucleic Acids 2021 May 14;25:155-167. doi: 10.1016/j.omtn.2021.05.007.