深圳大学王连荣/武汉大学陈实最新Cell子刊
来源：iNature 2025-12-09 11:42
Ppl防御系统的激活需要两个信号同时存在，这揭示了一种抑制自身免疫的精密调控机制。
宿主与病毒之间的持续对抗催生了多种抗病毒防御系统。近期，一些先前未被识别的防御模块的发现极大地拓展了作者对宿主与病毒相互作用的理解。大肠杆菌的Ppl防御系统是一种单蛋白模块，通过未知机制提供抗噬菌体免疫。
2025年12月3日，深圳大学王连荣和武汉大学陈实共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为The Ppl protein senses 3′-hydroxyl DNA overhangs and NTP depletion to halt phage infection的研究论文。
该研究表明，在噬菌体感染后，剧烈的噬菌体复制会消耗细胞内的核苷三磷酸（NTP），从而解除C端NTP酶结构域对N端聚合酶与组氨醇磷酸酶（PHP）外切核酸酶结构域的抑制作用。然而，PHP结构域的3′–5′外切核酸酶活性对细胞本身并无危害，直至其检测到由噬菌体编码的归巢内切核酸酶（如Gp5.3）引起的DNA 3′-羟基（-OH）突出末端，进而触发“流产感染”（Abi）。Ppl防御系统的激活需要两个信号同时存在，这揭示了一种抑制自身免疫的精密调控机制。
原核生物持续面临频繁且多样的病毒捕食，已演化出大量抗病毒防御策略。
这些策略包括：限制修饰系统，其通过表观遗传修饰宿主基因组并靶向缺乏相同表观遗传标记的病毒DNA；CRISPR-Cas系统，其通过记忆既往感染事件来赋予免疫，从而更有效地对抗未来感染；流产感染系统，例如基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统、Gabija、Thoeris、SIR2-HerA、Hachiman和DUF4297-HerA，它们在噬菌体完成复制周期前诱导细胞休眠或死亡；以及其他机制尚未明确的系统。
此外，据报道链霉菌已发展出一种化学抗噬菌体防御机制，其利用多柔比星和柔红霉素等作为DNA交互分子的次级代谢产物来阻碍噬菌体DNA复制。考虑到病毒种类的广泛性及其与宿主复杂的交互作用，可以合理推测，在目前已认知的类型之外，还存在其他具有不同机制的防御系统。
基于防御模块通常聚集在原核生物基因组中所谓“防御岛”内的概念，近年来已鉴定出大量先前未表征的抗噬菌体防御系统及其机制。这些免疫系统展现出多样的组成，并采用了意想不到的策略，例如：能够破坏噬菌体尾部组装，导致释放无存活能力的无尾噬菌体后代；产生一个编码蛋白质、近乎无限延伸的新基因，其翻译导致细胞生长停滞从而阻碍病毒增殖；以及能够识别病毒蛋白的保守结构特征或感知细胞内信号以触发免疫应答的系统。
作为近期鉴定的具有抗噬菌体活性的模块之一，Ppl系统由单一蛋白质组成。HHpred分析揭示其具有一个N端聚合酶与组氨醇磷酸酶结构域和一个C端ATP酶结构域。Gao等人证明，对PHP结构域内的金属配位残基以及ATP酶结构域内的Walker B基序进行诱变，会破坏Ppl介导的抗噬菌体活性。虽然PHP结构域是多种DNA聚合酶的已知组成部分，但它们在抗噬菌体免疫中的具体功能仍有待探索。
模式机理图（图片源自Molecular Cell ）
尽管噬菌斑实验已表明Ppl能赋予噬菌体防御能力，但其精确机制一直未明。本研究证明，在噬菌体感染期间，强烈的噬菌体转录和复制导致细胞内核苷三磷酸池耗竭。这种NTP耗竭缓解了Ppl的C端NTP酶结构域对其N端PHP核酸外切酶结构域的抑制作用。出乎意料的是，由此激活的3′–5′单链DNA核酸外切酶活性对宿主细胞本身无害，直至其遇到细菌DNA上的3′-OH突出末端。
作者进一步证明，噬菌体T7 Gp5.3（一种归巢内切酶）会在宿主DNA中产生具有3个核苷酸3′突出末端的双链断裂。Ppl靶向这些损伤，从而阻碍DNA双链断裂修复并触发流产感染。关键在于，Ppl介导的抗噬菌体活性的激活，需要同时检测到细胞内NTP耗竭和3′-OH单链DNA突出末端的形成。这种双信号要求构成了防止自身免疫的关键保障。
原文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/S1097-2765(25)00907-4
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