Cancer Cell: MDMX是髓系淋巴瘤恶化的关键
来源：本站原创 2021-04-15 22:13
MDMX蛋白在绝大多数急性髓细胞性白血病（AML）患者中存在过表达的情况。在最近发表于《Cancer Cell》杂志上的一项研究中，来自美国爱因斯坦医学院的Ulrich Steidl团队发现：MDMX过表达增加了白血病前干细胞（pre-LSC）的数量和竞争优势。
2021年4月15日讯/生物谷BIOON/---MDMX蛋白在绝大多数急性髓细胞性白血病（AML）患者中存在过表达的情况。在最近发表于《Cancer Cell》杂志上的一项研究中，来自美国爱因斯坦医学院的Ulrich Steidl团队发现：MDMX过表达增加了白血病前干细胞（pre-LSC）的数量和竞争优势。
（图片来源：www.cell.com）
尽管抑癌基因p53的突变在各种实体瘤中非常普遍，但在AML患者中相对罕见（占患者的10％）。在大多数具有正常TP53的AML中，p53蛋白的功能受到其抑制因子Murine Double Minute 2（MDM2）和Murine Double Minute X（MDMX，也称为MDM4）的抑制。此外，MDMX，一种与p53相互作用并阻止其激活的蛋白，在绝大多数AML患者（约90％）中都过表达。
（图1，MDMX过表达影响骨髓干细胞的增殖与分化能力）
先前研究已经证明带有正常TP53的AML对新型MDMX / MDM2双重抑制剂（ALRN-6924）有反应，并且目前正在进行一些临床试验。然而，尚未研究MDMX过表达的致病性及其对正常或异常造血功能的影响，后者对于白血病转化前期的干细胞畸变特别关键。
（图2，MDMX过表达激活白血病转化前期干细胞中Wnt /β-Catenin信号活性）
为了研究MDMX在正常和恶性造血中的过度表达情况，作者建立了Mdmx转基因小鼠模型（Mdmx-Tg），该小鼠在长时间潜伏期（中位数为550天）后因各种实体瘤或淋巴瘤而死亡。研究发现：MDMX过表达增加了转基因小鼠造血干细胞的数量，增殖和竞争能力。在此基础上，作者发现MDMX过表达与其它的髓系疾病相关等位基因一起充当了白血病前期向AML的过渡的驱动力。之后，作者通过转录组学的分析手段，发现MDMX的过表达会导致白血病转化前期干细胞中Wnt /β-Catenin信号活性上调，而这种作用是由MDMX与CK1α的物理相互作用介导的。通过化学手段抑制Wnt /β-Catenin活性或者人为提高CK1α的表达水平，则能够有效“挽救”因MDMX过表达导致的白血病转化前期干细胞的“致癌”特性。最后，作者分析了p53基因在该信号中的参与情况，结果显示，MDMX驱动的骨髓干细胞扩增和Wnt /β-Catenin上调并不受p53基因的影响。
综上，作者通过利用新的小鼠模型，发现MDMX过表达会触发多种慢性/无症状的白血病前期（pre-leukemia）病情发展为最终的AML。转录组学和蛋白质组学研究表明，MDMX过表达通过激活白血病转化前期干细胞中的Wnt /β-Catenin信号发挥了促癌的功能。该研究揭示了MDMX过表达是白血病前期向AML转变的关键，并揭示了Wnt /β-Catenin信号是一种非典型的MDMX下游信号途径，具有预防和治疗癌症潜力。（生物谷 Bioon.com）
原始出处：Koki Ueda, Rajni Kumari, Emily Schwenger et al., MDMX acts as a pervasive preleukemic-to-acute myeloid leukemia transition mechanism. Cancer Cell (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.006
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