Cancer Cell: MDMX是髓系淋巴瘤恶化的关键
来源:本站原创 2021-04-15 22:13
MDMX蛋白在绝大多数急性髓细胞性白血病(AML)患者中存在过表达的情况。在最近发表于《Cancer Cell》杂志上的一项研究中,来自美国爱因斯坦医学院的Ulrich Steidl团队发现:MDMX过表达增加了白血病前干细胞(pre-LSC)的数量和竞争优势。
2021年4月15日讯/生物谷BIOON/---MDMX蛋白在绝大多数急性髓细胞性白血病(AML)患者中存在过表达的情况。在最近发表于《Cancer Cell》杂志上的一项研究中,来自美国爱因斯坦医学院的Ulrich Steidl团队发现:MDMX过表达增加了白血病前干细胞(pre-LSC)的数量和竞争优势。
(图片来源:www.cell.com)
尽管抑癌基因p53的突变在各种实体瘤中非常普遍,但在AML患者中相对罕见(占患者的10%)。在大多数具有正常TP53的AML中,p53蛋白的功能受到其抑制因子Murine Double Minute 2(MDM2)和Murine Double Minute X(MDMX,也称为MDM4)的抑制。此外,MDMX,一种与p53相互作用并阻止其激活的蛋白,在绝大多数AML患者(约90%)中都过表达。
(图1,MDMX过表达影响骨髓干细胞的增殖与分化能力)
先前研究已经证明带有正常TP53的AML对新型MDMX / MDM2双重抑制剂(ALRN-6924)有反应,并且目前正在进行一些临床试验。然而,尚未研究MDMX过表达的致病性及其对正常或异常造血功能的影响,后者对于白血病转化前期的干细胞畸变特别关键。
(图2,MDMX过表达激活白血病转化前期干细胞中Wnt /β-Catenin信号活性)
为了研究MDMX在正常和恶性造血中的过度表达情况,作者建立了Mdmx转基因小鼠模型(Mdmx-Tg),该小鼠在长时间潜伏期(中位数为550天)后因各种实体瘤或淋巴瘤而死亡。研究发现:MDMX过表达增加了转基因小鼠造血干细胞的数量,增殖和竞争能力。在此基础上,作者发现MDMX过表达与其它的髓系疾病相关等位基因一起充当了白血病前期向AML的过渡的驱动力。之后,作者通过转录组学的分析手段,发现MDMX的过表达会导致白血病转化前期干细胞中Wnt /β-Catenin信号活性上调,而这种作用是由MDMX与CK1α的物理相互作用介导的。通过化学手段抑制Wnt /β-Catenin活性或者人为提高CK1α的表达水平,则能够有效“挽救”因MDMX过表达导致的白血病转化前期干细胞的“致癌”特性。最后,作者分析了p53基因在该信号中的参与情况,结果显示,MDMX驱动的骨髓干细胞扩增和Wnt /β-Catenin上调并不受p53基因的影响。
综上,作者通过利用新的小鼠模型,发现MDMX过表达会触发多种慢性/无症状的白血病前期(pre-leukemia)病情发展为最终的AML。转录组学和蛋白质组学研究表明,MDMX过表达通过激活白血病转化前期干细胞中的Wnt /β-Catenin信号发挥了促癌的功能。该研究揭示了MDMX过表达是白血病前期向AML转变的关键,并揭示了Wnt /β-Catenin信号是一种非典型的MDMX下游信号途径,具有预防和治疗癌症潜力。(生物谷 Bioon.com)
原始出处:Koki Ueda, Rajni Kumari, Emily Schwenger et al., MDMX acts as a pervasive preleukemic-to-acute myeloid leukemia transition mechanism. Cancer Cell (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.006
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