Cell：揭示使用药用大麻增加心脏病风险，CB1拮抗剂染料木黄酮有望来拯救

在一项新的大型研究中，来自斯坦福大学医学院研究人员发现使用药用大麻的人患心脏病和心脏病发作的风险增加。他们还发现，大麻的精神活性成分，即四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol, THC），会导致位于血管内壁的内皮细胞出现炎症，以及实验室小鼠的动脉粥样硬化。相关研究结果发表在2022年5月12日的Cell期刊上，论文标题为“Cannabinoid receptor 1 antagonist genistein attenuates marijuana-induced vascular inflammation”。

这些作者发现，这种炎症和动脉粥样硬化可以被一种叫做染料木黄酮（genistein）的小分子阻断，这种小分子天然存在于大豆和蚕豆中。因为genistein对大脑的渗透力有限，所以它不会抑制THC刺激食欲、减轻疼痛和抑制恶心的能力---这些特性对药用大麻使用者至关重要。

论文通讯作者、斯坦福大学医学院斯坦福心血管研究所主任Joseph Wu博士说，“随着美国越来越多的州将大麻的娱乐性使用合法化，使用者需要注意它可能对心血管产生副作用。但是genistein能很好地缓解大麻引起的内皮血管损伤，而不会阻断大麻对中枢神经系统的影响，它可能成为药用大麻使用者从心血管角度保护自己的一种方式。”

部分原因是THC在美国是一种受控物质，因此在医学研究中受到严格监管，这些作者提醒道，经常药用大麻的长期健康影响在很大程度上仍不清楚。

论文共同第一作者、斯坦福大学医学院斯坦福心血管研究所医学讲师Mark Chandy博士说，“大麻对心血管系统有明显的不利影响。随着越来越多的州将大麻使用合法化，我预计我们将在未来几年开始看到心脏病发作和中风的上升。我们对人类细胞和小鼠的研究清楚地概述了THC暴露如何在血管中启动一种破坏性的分子级联反应。这不是一种良性的药物。”

THC和炎症

这些作者分析了大约50万名40～69岁的人的遗传数据和医疗数据。这些数据来自英国生物样本库（UK Biobank）。近35000名参与者报告说吸食大麻，其中约11000人每月吸食一次以上。在控制了包括年龄、身体质量指数（BMI）和性别在内的其他因素后，每月抽一次以上的人比研究中的其他人明显更有可能出现心脏病发作。他们发现，经常吸食大麻的人也比不吸食大麻的人更有可能在50岁之前出现第一次心脏病发作---这是一种被称为过早心脏病发作（premature heart attack）的不寻常的医疗事件，它会增加一个人一生中随后心脏病发作、心力衰竭和可能导致突然死亡的危及生命的心律失常的风险。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.005。

血管炎症是动脉粥样硬化的一种主要特征。动脉粥样硬化是由于由脂肪、胆固醇和其他物质组成的斑块堆积而导致的血管壁增厚，这可能导致心脏病发作。这些作者发现，吸食大麻烟的志愿者血液中的炎症分子水平在随后的三个小时内明显增加。他们进一步发现，THC在实验室培养的人类内皮细胞中促进炎症和动脉粥样硬化特性。最后，经培育具有高胆固醇水平的喂食高脂肪饮食的实验室小鼠在注射THC时，它们的动脉粥样硬化斑块的大小与每天吸食一支大麻烟的水平相当，明显大于对照组小鼠。

THC与人类大脑、心脏和血管系统中的细胞上一种叫做CB1的受体结合。该受体可识别自然发生的大麻素，即内源性大麻素（endocannabinoid），从而调节情绪、痛觉、免疫功能和代谢。但频繁使用大麻会导致CB1的不适当激活，这可能导致炎症和动脉粥样硬化，并且与肥胖、癌症和糖尿病有关。科学家们一直试图开发称为拮抗剂的分子，在这种受体过度活跃的情况（比如在肥胖中）下阻断CB1的功能，但是在此之前，CB1拮抗剂的使用由于它们在大脑活动中引起的情绪障碍和焦虑等精神方面的副作用而受阻。

寻找CB1拮抗剂

这些作者使用机器学习技术筛选了一个庞大的蛋白结构数据库，并确定了与先前确定的CB1拮抗剂结构相似的分子，这些分子可以阻断THC引起的炎症和动脉粥样硬化特性，而不会引起精神方面的副作用。他们发现大豆中天然存在的分子genistein与CB1结合，但脑部渗透性差。当将genistein添加到经过THC处理的人类内皮细胞中，或者将它提供给具有高胆固醇水平的接受过THC注射的小鼠中时，他们genistein阻断了THC的有害作用，但没有阻断THC对大脑的精神作用。

Chandy说，“我们没有看到THC对小鼠正常的止痛或镇静作用受到任何阻断，这些作用有助于大麻的潜在有用的药用特性。因此，与以前的CB1拮抗剂相比，genistein可能是一种更安全的药物。它已被用作一种营养补充剂，而且99%的它停留在大脑之外，因此它应该不会引起这些特定的不良副作用。”

这些作者希望进行临床试验，以了解genistein是否能降低大麻使用者的心血管疾病风险。他们还希望将他们的研究扩展到包括大麻二酚（CBD）---大麻中的另一种大麻素，不具有THC的精神作用。

Wu说，“越来越多的公众认为，大麻是无害的，甚至是有益的。大麻显然有重要的药用价值，但娱乐性使用者应该仔细考虑过度使用的问题。”他指出，一些人将使用大麻的合法化比作电子烟。电子烟最初是作为一种安全的戒烟方式推向市场的，但后来被证明会导致肺部损伤，并导致烟草使用的增加。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Tzu-Tang Wei et al. Cannabinoid receptor 1 antagonist genistein attenuates marijuana-induced vascular inflammation. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.005.

2. Marijuana linked to heart disease; supplement may mitigate risk, researchers report
https://medicalxpress.com/news/2022-05-marijuana-linked-heart-disease-supplement.html