科学家开发出用于肿瘤治疗的溶酶体纳米碱化剂

近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘佳男研究组，联合复旦大学迟喻丹组、韩国首尔国立大学Taeghwan Hyeon教授组和Jwamin Nam教授组，在《先进材料》（Advanced Materials）上，在线发表了题为Cascade Catalytic Nanoparticles Selectively Alkalize Cancerous Lysosomes to Suppress Cancer Progression And Metastasis的研究论文。

自噬是细胞中高度保守的自行降解过程。细胞将不必要、不正常的部分包裹在囊泡中，转运至溶酶体，进而降解消化。经溶酶体分解消化后的产物可作为能量保障细胞的生长和增殖。正常细胞的自噬过程具有清道夫的功能和废物循环利用的效果。而癌细胞通过调节溶酶体的数量、组成和活性上调它的新陈代谢，以满足细胞生长、增殖、侵袭和转移的需要。自噬过程中，多种酸性水解酶参与消化降解过程，水解酶工作的最适pH约为4.5。因此，开发特异性提高肿瘤细胞溶酶体pH值的碱化剂，有望切断肿瘤细胞营养获取的主要通道，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。然而，目前尚无肿瘤细胞特异性溶酶体碱化剂的报道。

借助纳米科技，该研究报道了肿瘤细胞特异性溶酶体碱化剂（LAN，lysosomal alkalizing nanoparticle）。LAN可通过被动靶向效应富集在肿瘤细胞的溶酶体中，将肿瘤微环境过表达的过氧化氢（H₂O₂）转化为OH^-，从而特异性地碱化肿瘤细胞溶酶体。LAN具有核（Fe_xO_y纳米颗粒）-卫星（CeO_2-z纳米颗粒）结构（图1），水合直径约28nm。与正常组织相比，肿瘤内H₂O₂的含量更高。LAN中的内核Fe_xO_y纳米颗粒可将H₂O₂原位转化为·OH，卫星壳层CeO_2-z纳米颗粒可立即将产生的·OH转化为OH^-。新型溶酶体碱化剂LAN可将肿瘤细胞溶酶体中过量的H₂O₂转化为OH^-，从而碱化溶酶体，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。

研究发现，在过表达H₂O₂的肺癌肿瘤细胞中，LAN显著提高了溶酶体的pH值，有效弱化了水解酶活性，从而抑制肿瘤细胞的自噬，促进肿瘤细胞凋亡。在正常细胞中，H₂O₂浓度较低，无法引发LAN级联催化反应，细胞可正常存活和生长。进一步，该研究运用高通量测序技术探究了LAN介导的肿瘤细胞凋亡机制。LAN有效下调了肿瘤细胞迁移和增殖相关基因的表达，上调了凋亡相关基因的表达。

该研究以小鼠的原位肺癌为模型，评价了LAN抗肿瘤的活体效果。结果显示，无任何处理的LLC肿瘤生长迅速，并出现明显的对侧肺叶转移。LAN显著抑制了肿瘤的生长，延长了小鼠的生存期。为了进一步探究LAN抑制肿瘤转移的能力，科研人员构建了肺转移动物模型。研究发现，对照组模型鼠具有明显的脑、肝、心、肾、肺、脾和骨多脏器转移倾向。而在LAN治疗组中的模型中，未见脑、肾脏、肺转移，仅有偶发的骨转移和肝转移。因此，LAN可安全、高效地抑制肿瘤增殖和转移，并将在多种癌症治疗中发挥作用，有效推动肿瘤靶向治疗的转化与应用。

该研究力求解决肿瘤靶向治疗的技术瓶颈，利用脑智卓越中心和复旦大学脑科学转化研究院医工交叉的优势，运用纳米科技，开发了肿瘤细胞特异性碱化剂。该研究为特异性碱化剂的开发提供了借鉴性的研究思路，有望应用于多种溶酶体异常相关疾病的治疗。

研究工作获得国家自然科学基金委员会、科学技术部、上海市、中国科学院和临港实验室的支持。

图1. LAN在肿瘤细胞溶酶体富集，通过级联催化反应，使溶酶体脱酸化，从而抑制肿瘤生长和转移。