PNAS：粘蛋白MUC5AC导致COPD、哮喘等肺部疾病恶化的机制

2021年9月23日讯/生物谷BIOON/---粘液是一种重要的凝胶状液体保护层，主要由遍布呼吸道的粘蛋白（mucin）组成。其中一种叫做MUC5B的粘蛋白对我们吸入的各种东西的先天防御至关重要。但是另一种称为MUC5AC的粘蛋白通常在对香烟烟雾和过敏原的反应中不成比例地增加，从而增加了健康问题。

在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员首次发现了MUC5AC是如何出现在患有诸如慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘之类的肺部疾病的人的呼吸道中，从而扰乱了他们的呼吸。这一发现表明MUC5AC可能成为更好的治疗方法的一种靶标，以便消解在数百万肺部疾病患者的健康问题中起作用的超级粘稠的粘液。相关研究结果发表在2021年9月28日的PNAS期刊上，论文标题为“Assembly and organization of the N-terminal region of mucin MUC5AC: Indications for structural and functional distinction from MUC5B”。

论文通讯作者、北卡罗来纳大学医学院马尔西科肺部研究所病理学与实验室医学教授Mehmet Kesimer博士说，“目前，几乎不可能防止慢性阻塞性气道疾病的进展；我们需要更好的治疗方法。MUC5AC似乎对我们在慢性支气管炎和哮喘等肺部疾病中看到的停滞的、粘稠粘液的形成至关重要，我们认为它应该成为一系列疾病的药物开发的靶标。我们可能只有在粘液过多的时候才会注意到它；比如当我们感冒时，粘液似乎过度分泌是对病毒的自然反应。但是为了适当的健康，整个身体的粘液层是至关重要的，正因为如此，制造粘液的粘液蛋白也至关重要。”

不同表面粘液的粘蛋白组成取决于每个表面（也称为上皮）的功能需求。例如，在藏有多种微生物的小肠和结肠中，粘蛋白MUC2形成一种“紧密的粘液层”，为微生物提供一种壁龛（niche），并保护下面的上皮细胞免受细菌入侵。在胃部中，MUC6和MUC5AC共同提供了一个屏障，保护上皮细胞免受高酸度的有害影响。口腔是食物和微生物的主要入口，受到唾液的保护，其主要的形成凝胶的粘蛋白是MUC5B。

在整个呼吸系统中，MUC5B和MUC5AC以不同的模式表达，这取决于这个复杂系统中每个部分的要求。粘膜层下的特定腺体分泌MUC5B，这已被证明对肺部先天防御至关重要。与此同时，只有表面细胞分泌MUC5AC，主要在较大的气道。然而，在应对诸如香烟烟雾和过敏原之类的慢性应激时，小气道也开始分泌MUC5AC。这就是为什么MUC5AC与包括慢性支气管炎和COPD在内的慢性粘液阻塞性肺部疾病的起始和进展密切相关，正如Kesimer及其同事们近期在Lancet Respiratory Medicine期刊上报告的那样（Lancet Respiratory Medicine, 2021, doi:10.1016/S2213-2600(21)00079-5）。

电镜图像为由MUC5AC和MUC5B组成的粘蛋白网络，图片来自Ehre Lab。

在这项新的研究中，Kesimer及其团队描述了他们用来了解这两种粘液蛋白的不同生化特性的几种技术，特别是MUC5AC如何变得更粘稠并在慢性气道健康状况中发生分支形成静态的粘液网络。

Kesimer团队证实MUC5AC明显更多地与通常排斥液体的表面---比如气道的表面---结合，而且MUC5AC形成更坚硬的粘液层，与主要由MUC5B组成的粘液层相比更厚、更有弹性。

Kesimer说，“我们认为我们的发现显示了为何MUC5AC与肺部病变如此密切相关，以及为何MUC5AC与MUC5B相比可能是一种‘不好的粘蛋白’。因此，我们认为它应该被看作是可以帮助预防疾病起始和进展并改善慢性呼吸道疾病患者的肺部功能的化合物的潜在作用靶标。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jerome Carpenter et al. Assembly and organization of the N-terminal region of mucin MUC5AC: Indications for structural and functional distinction from MUC5B. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2104490118.