《转化精神病学》：华山医院郁金泰团队首次全面揭示血液生化指标与痴呆的关系
来源：奇点糕 2022-08-30 11:30
《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大概每3秒钟就会产生一位痴呆患者。预计到2050年，全球痴呆患者数量将达到1.5亿。
《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大概每3秒钟就会产生一位痴呆患者。预计到2050年，全球痴呆患者数量将达到1.5亿。
一面是本就庞大且日益增长的痴呆人群，另一面则是高达99.6%的痴呆新药研发失败率。这让本就不富裕的痴呆领域雪上加霜，为今之计，也只能寄希望于防患于未然了。
如果能通过简单便捷的实验室检查来预测痴呆风险，那么痴呆的延缓或预防或许指日可待。
近期，复旦大学附属华山医院郁金泰团队在《转化精神病学》上发表重要研究成果，他们发现，维生素D缺乏、生长激素-胰岛素样生长因子-1轴紊乱、生物活性性激素缺乏、肝功能降低、肾功能异常、氧化、胰岛素抵抗、免疫失调和脂质失调等生物标志物与新发痴呆密切相关[1]。
这项全球首个探究全套血液实验室检查与新发痴呆风险的研究，为痴呆预测、筛查打开了新世界的大门。研究者建议，当以上血液生物标志物偏离正常值时，应更多地关注认知。
论文首页截图
老话讲，人活七十古来稀，可如今，活个百岁不稀奇。伴随着人均寿命的延长和人口老龄化的加剧，则是不断攀升的痴呆人数。
以我国为例，根据第七次全国人口普查数据，60周岁及以上老年人口达到2.64亿，占总人口的18.70%[2]。对比2010年，老龄人口比重上升了5.44%。短短10年间，我国人口老龄化程度进一步加深。（一想到这，奇点糕就不禁担心，啥时候能退休呢）
与此同时，根据2021年中国老龄协会发布的《认知症老年人照护服务现状与发展报告》，60岁及以上老年痴呆患者高达1507万，换言之，痴呆患病率高达6%[3]。
更为遗憾的是，一旦得了痴呆症，也没啥特效药可用。只能靠识别痴呆风险因素，改变生活方式来曲线救国了。
既往报道过的与痴呆风险相关的生物标志物，主要包括白细胞介素6 （IL-6）、细胞因子和C反应蛋白（CRP）、神经营养因子、免疫代谢标志物、肝酶和代谢损伤标志物[4-10]。
然而，既往研究样本量小、随访时间不足、忽略可能的非线性关系、存在发表偏倚，想要形成稳健、靠谱的痴呆风险相关指标体系仍是困难重重。
此外，痴呆症作为一种系统性疾病，与外周组织的氧化/炎症/生化途径的紊乱相关。因此，瞄准全套血液实验室检查，似乎更有可能找出潜在的痴呆相关生物标志物。
明确了研究方向，接下来就是寻找合适的数据平台啦。郁金泰团队这次又又又借助了宝藏数据库UK Biobank（此前他们已经使用该数据库发表了10余篇SCI学术论文啦）。
UK Biobank已在英国境内采集40-69 岁人群中 50 万份志愿者的基因信息、血液样本、生活方式及环境暴露数据，并跟踪记录他们之后数十年的健康医疗档案信息[11-12]。
研究者在排除基线时患有痴呆症，或无随访数据等人群，共将407190位受试者纳入分析。受试者平均年龄57.20岁，其中54.2%为女性，中位随访时间9.19年。在随访期间共5334例新发痴呆。
与未新发痴呆人群相比，新发痴呆人群有如下倾向：年长、男性、APOE ε4（载脂蛋白E4，阿尔茨海默病相关基因）携带者、吸烟、使用降脂药和胰岛素、社会经济条件较差、教育水平较低。
在控制了诸如人口、社会经济、生活方式和药物使用等方面的协变量基础上，研究者分别使用Cox比例风险回归模型和限制性立方样条模型（RCS）探究了30项实验室检查（骨和关节、内分泌、免疫代谢、肝脏、肾脏共五大类）和新发痴呆风险间的线性和非线性相关性。
指标较多，奇点糕就不一一枚举了，只挑几个有意思的分享给大家。
通过Cox分析不难发现，“骨和关节”大类中的维生素D降低或可预测痴呆。这或许与维生素D的神经保护功能，如抗炎、抗氧化作用的神经元，减少β淀粉样蛋白 (Aβ）和磷酸化tau蛋白等有关[13]。
在“内分泌”大类的4个指标中，Cox分析表明，仅高水平的性激素结合球蛋白（SHBG）与新发痴呆风险增加相关。而限制性立方样条模型（RCS）则显示，胰岛素样生长因子1（IGF-1）、睾酮均与新发痴呆风险间存在显著的非线性关联。
在免疫代谢方面，Cox分析表明，高血糖和高糖化血红蛋白（HbA1c）与新发痴呆密切相关。或许是当机体发生胰岛素抵抗时，大脑胰岛素受体下调会促进tau蛋白磷酸化、突触受损和记忆丧失[14-15]。
同时，RCS模型表明，作为炎症指标的C反应蛋白（CRP）与痴呆发病风险之间存在强烈的U型关联，在2.5 mg/L时，新发痴呆风险最低。当CRP过低时，或许意味着免疫功能差，进而导致β淀粉样蛋白（Aβ）清除效率降低[16-17]。
在肝功能方面，Cox模型显示，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平较低的人群新发痴呆发病率较高。作为催化丙氨酸和α-酮戊二酸生成丙酮酸的关键酶，ALT不足可影响丙酮酸生成，进而导致肝脏糖异生下降，从而影响机体各组织的葡萄糖摄取，尤其是涉及执行和记忆功能的大脑眶额皮质和颞叶[18-19]。
当排除随访前5年新发痴呆的人群后，一些血清实验室检测与痴呆风险的线性关系仍然显著，如性激素结合球蛋白（SHBG）、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、尿酸盐和维生素D。
此外，研究者还针对两种最常见的痴呆类型，即阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）的血清实验室检测结果进二次分析，他们发现，低水平ALT和尿酸与阿尔茨海默病的相关性更显著，高水平的SHBG、CRP和HbA1c和血管性痴呆显著相关。
参考文献：
[1] He XY, Kuo K, Yang L, et al. Serum clinical laboratory tests and risk of incident dementia: a prospective cohort study of 407,190 individuals. Transl Psychiatry. 2022;12(1):312. Published 2022 Aug 4. doi:10.1038/s41398-022-02082-x.
[2] http://www.gov.cn/guoqing/2021-05/13/content_5606149.htm.
[3] https://baijiahao.baidu.com/s?id=1699980467279717525&wfr=spider&for=pc.
[4] Irwin MR, Vitiello MV. Implications of sleep disturbance and inflammation for Alzheimer's disease dementia. Lancet Neurol. 2019;18(3):296-306. doi:10.1016/S1474-4422(18)30450-2.
[5] Sheppard O, Coleman M. Alzheimer’s Disease: Etiology, Neuropathology and Pathogenesis. In: Huang X, ed. Alzheimer’s Disease: Drug Discovery. Brisbane (AU): Exon Publications; December 18, 2020.
[6] Mielke MM, Zandi PP, Sjögren M, et al. High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia. Neurology. 2005;64(10):1689-1695. doi:10.1212/01.WNL.0000161870.78572.A5.
[7] Schilling S, Tzourio C, Soumaré A, et al. Differential associations of plasma lipids with incident dementia and dementia subtypes in the 3C Study: A longitudinal, population-based prospective cohort study. PLoS Med. 2017;14(3):e1002265. Published 2017 Mar 28. doi:10.1371/journal.pmed.1002265.
[8] Lu Y, Pike JR, Selvin E, et al. Low Liver Enzymes and Risk of Dementia: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Alzheimers Dis. 2021;79(4):1775-1784. doi:10.3233/JAD-201241.
[9] Kunutsor SK, Laukkanen JA. Gamma glutamyltransferase and risk of future dementia in middle-aged to older Finnish men: A new prospective cohort study. Alzheimers Dement. 2016;12(9):931-941. doi:10.1016/j.jalz.2016.03.003.
[10] Khan TK, Alkon DL. Peripheral biomarkers of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015;44(3):729-744. doi:10.3233/JAD-142262.
[11] Fry A, Littlejohns TJ, Sudlow C, et al. Comparison of Sociodemographic and Health-Related Characteristics of UK Biobank Participants With Those of the General Population. Am J Epidemiol. 2017;186(9):1026-1034. doi:10.1093/aje/kwx246.
[12] https://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/label.cgi?Id=17518.
[13] Sultan S, Taimuri U, Basnan SA, et al. Low Vitamin D and Its Association with Cognitive Impairment and Dementia. J Aging Res. 2020;2020:6097820. Published 2020 Apr 30. doi:10.1155/2020/6097820.
[14] Wium-Andersen IK, Rungby J, Jørgensen MB, Sandbæk A, Osler M, Wium-Andersen MK. Risk of dementia and cognitive dysfunction in individuals with diabetes or elevated blood glucose. Epidemiol Psychiatr Sci. 2019;29:e43. Published 2019 Aug 28. doi:10.1017/S2045796019000374.
[15] Clarke JR, Ribeiro FC, Frozza RL, De Felice FG, Lourenco MV. Metabolic Dysfunction in Alzheimer's Disease: From Basic Neurobiology to Clinical Approaches. J Alzheimers Dis. 2018;64(s1):S405-S426. doi:10.3233/JAD-179911.
[16] Hegazy SH, Thomassen JQ, Rasmussen IJ, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, Frikke-Schmidt R. C-reactive protein levels and risk of dementia-Observational and genetic studies of 111,242 individuals from the general population [published online ahead of print, 2022 Feb 3]. Alzheimers Dement. 2022;10.1002/alz.12568. doi:10.1002/alz.12568.
[17] Wichmann MA, Cruickshanks KJ, Carlsson CM, et al. Long-term systemic inflammation and cognitive impairment in a population-based cohort. J Am Geriatr Soc. 2014;62(9):1683-1691. doi:10.1111/jgs.12994.
[18] Lu Y, Pike JR, Selvin E, et al. Low Liver Enzymes and Risk of Dementia: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Alzheimers Dis. 2021;79(4):1775-1784. doi:10.3233/JAD-201241.
[19] Nho K, Kueider-Paisley A, Ahmad S, et al. Association of Altered Liver Enzymes With Alzheimer Disease Diagnosis, Cognition, Neuroimaging Measures, and Cerebrospinal Fluid Biomarkers. JAMA Netw Open. 2019;2(7):e197978. Published 2019 Jul 3. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.7978.
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