小核酸药物！靶向microRNA-134的反义寡核苷酸减少癫痫发作

安杰曼综合征是一种严重的神经发育障碍，影响每12,000-20,000名男性和女性患者中的1名。临床症状包括严重的认知障碍、共济失调和抗药性癫痫。AS是由于UBE3A基因(人类的15q11.2)缺乏所致，UBE3A基因编码对突触结构和功能至关重要的大量表达的泛素连接酶。

UBE3A是一种印记基因，因此父系遗传的拷贝通常在神经元中沉默。母体复制的遗传或从头突变或染色体缺失会导致AS。

Angelman综合征(AS)是一种严重的神经发育障碍，以共济失调、认知障碍和耐药癫痫为特征。AS是由父系印记的UBE3A基因的母体拷贝突变或缺失引起的，目前的精确治疗方法侧重于UBE3A的重新表达。然而，某些表型在早期发育之后很难挽救。

值得注意的是，在未翻译的Ube3a1转录本中报告了一组microRNA结合位点，包括miR-134，这表明AS可能与microRNA调节失调有关。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.04.009.

近日，来自RCSI医学与健康科学大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志 上发表了题为“AntimiR targeting of microRNA-134 reduces seizures in a mouse model of Angelman syndrome”的文章，该研究发现表明，沉默miR-134和可能的其他microRNAs可能有助于治疗具有较晚发育窗的AS的临床相关表型。

在这里，研究者报告了携带母体Ube3a缺失的小鼠的海马区miR-134水平和关键靶点是正常的。然而，在21天和42天的AS小鼠中，侧脑室注射miR-134的抗mIR寡核苷酸抑制剂(Ant-134)在多次试验中降低了听源性癫痫的严重程度。

有趣的是，在旷场测试中，Ant-134还改善了AS小鼠的行走距离和中心穿越。最后，研究者证明沉默miR-134可以上调从Angelman患者诱导的多能干细胞分化的神经元中miR-134的靶点。

Ant-134减少N4Am-/p+小鼠听源性癫痫发作

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.04.009

综上所述，本研究揭示了一种基于靶向与AS分子机制相关的miRNA的潜在精确治疗方法。研究者表明，抗iR ASO能有效地降低AS小鼠中的miR-134，并产生癫痫抑制和开场表现的改善。

抗癫痫作用跨越幼年和老年小鼠，这表明这种方法有一个长期的发展窗口。还需要进一步的研究来优化这一策略，并探索是否与沉默其他miRNAs或直接专注于Ube3a基因重新表达的方法相结合。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Aoife Campbell et al. AntimiR targeting of microRNA-134 reduces seizures in a mouse model of Angelman syndrome. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Apr 20;28:514-529. doi: 10.1016/j.omtn.2022.04.009.