北京中医药大学的研究者们指出牛蒡子苷改善肝缺血再灌注损伤

肝移植虽已成为终末期肝病和肝脏恶性肿瘤不可回避的治疗手段，但术后仍存在诸多问题，且肝缺血再灌注损伤(HIRI)不可避免，是临床难题。简单地说，HIRI通常是由肝脏手术期间重复中断的血液供应以及灌注和复氧的恢复引起的。此外，过度的氧化应激、巨噬细胞和中性粒细胞的异常激活和募集、促炎反应和细胞凋亡都参与了HIRI的发病机制。鉴于预防或减轻HIRI在临床上的重要性，迫切需要阐明其潜在机制并发现对抗HIRI及其诱导的多细胞损伤的有效策略。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781526/       

近日，来自北京中医药大学的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Acteoside ameliorates hepatic ischemia-reperfusion injury via reversing the senescent fate of liver sinusoidal endothelial cells and restoring compromised sinusoidal networks”的文章，本研究表明牛蒡子苷（ACT）通过靶向HMGB1-TLR3/4-IRF1信号通路逆转肝窦内皮细胞（LSEC）的衰老命运，从而提供对肝缺血再灌注损伤（HIRI）的保护并为新疗法的开发提供潜力。

肝缺血再灌注损伤（HIRI）是肝脏手术中常见的两阶段性社会间反应，通常会导致持续的肝功能障碍。在这个过程中，肝窦内皮细胞（LSEC）容易受到损伤，并发挥衰老相关分泌表型（SASP）。然而，这些SASP-LSEC是如何分泌损伤相关分子模式（DAMP）来影响整个HIRI微环境的，以及是否可以通过治疗逆转，目前尚不清楚。

在这里，研究者发现HIRI手术或缺氧和复氧（HR）刺激迫使LSEC进入SASP，并表达HMGB1主导的DAMP，acteoside（ACT）显著改善了这种情况。此外，缺氧肝细胞向LSEC释放过量的HMGB1，并协同加重其SASP状态。从机制上讲，HMGB1与LSEC上的TLR3/TLR4结合，促进IRF1的核转位以及随后cxcl1和HMGB1的转录，导致中性粒细胞的趋化性，并加速免疫损伤，形成恶性循环。

值得注意的是，ACT或HMGB1 siRNA有效地破坏了HMGB1-TLR3/4相互作用，导致IRF1抑制和修复LSEC功能，这在很大程度上被HMGB1刺激和IRF1过表达脂质体所逆转，其中LSEC靶向的透明质酸衍生物在小鼠中缀合。

HMGB1或IRF1过表达逆转ACT的治疗作用

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37781526/           

综上所述，该研究首先阐明了LSEC在HIRI过程中的衰老特征，并提供了ACT，这是一种干扰TLR3/HMGB1或IRF1结合位点以减轻HIRI损伤和衰老过程的独特药物。靶向LSEC衰老和像ACT一样调节肝窦微环境可能为预防和治疗HIRI提供新的途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kexin Jia et al. Acteoside ameliorates hepatic ischemia-reperfusion injury via reversing the senescent fate of liver sinusoidal endothelial cells and restoring compromised sinusoidal networks. Int J Biol Sci. 2023 Sep 18;19(15):4967-4988. doi: 10.7150/ijbs.87332.