Nat Chem：揭示生长抑素在降低阿尔茨海默病发病机制中的毒性方面的新作用

全世界有近5000万痴呆症患者，阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病。这种疾病的主要症状是一般认知能力---包括说话或记忆的能力---受损。随着人口老龄化的加剧和预期寿命的不断延长，寻找治疗方法的重要性被广泛理解。然而，即使是这种可怕疾病的原因也尚未得到明确的定义。

在一项新的研究中，来自韩国科学技术院（KAIST）的研究人员率先发现了作为一种基于蛋白的神经递质，生长抑素（somatostatin）在降低阿尔茨海默病发病机制中的毒性方面的新作用。相关研究结果发表在2022年7月的Nature Chemistry期刊上，论文标题为“Conformational and functional changes of the native neuropeptide somatostatin occur in the presence of copper and amyloid-β”。

根据淀粉样蛋白假说（amyloid hypothesis），β淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积导致神经细胞死亡。虽然Aβ聚集通过纤维化形成了大部分的老年斑块，而在近期的研究中，在阿尔茨海默病患者的斑块中发现了高浓度的过渡金属。

这表明金属离子和Aβ之间有密切的相互作用，从而加速了蛋白的纤维化。特别地，铜是一种具有氧化还原作用的过渡金属，能产生大量的氧气，对细胞器造成严重的氧化应激。Aβ蛋白和过渡金属可以与突触处的神经递质密切相互作用，但是这种异常对神经递质的结构和功能的直接影响还有待了解。

在这项新研究中，这些作者发现当这种基于蛋白的神经递质---生长抑素---遇到铜、Aβ和金属-Aβ复合物时，会自我聚集，不再发挥它的传递神经信号的先天功能，但开始减弱金属-Aβ复合物的毒性和聚集。

图片来自Nature Chemistry, 2022, doi:10.1038/s41557-022-00984-3。

这项新研究在分子水平上揭示了铜和生长抑素之间的配位结构，通过该结构提出了这种聚集机制，并发现生长抑素对Aβ聚集途径的影响取决于金属的存在或不存在。这些作者进一步证实了生长抑素的受体结合、与细胞膜的相互作用以及对细胞毒性的影响，这一发现首次受到国际关注。

论文共同通讯作者、韩国科学技术院化学系Mi Hee Lim教授说，“这项新研究具有重大意义，因为它发现了神经递质在阿尔茨海默病发病机制中的新作用。”

她补充说，“我们期望这项新的研究有助于确定由衰老引起的神经退行性疾病的致病网络，并有助于在未来发现生物标志物和开发药物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jiyeon Han et al. Conformational and functional changes of the native neuropeptide somatostatin occur in the presence of copper and amyloid-β. Nature Chemistry, 2022, doi:10.1038/s41557-022-00984-3.