Nat Immunol：干扰Roquin-1与Regnase-1的相互作用可诱导自身免疫并增强抗肿瘤反应

2021年11月29日讯/生物谷BIOON/---Roquin和Regnase-1蛋白结合并在转录后调节促炎性靶mRNA以维持免疫稳态。无论是Roquin-1的sanroque突变，还是Regnase-1的缺失，都会导致类似于系统性红斑狼疮的表型。在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学的研究人员发现Roquin-1突变是如何引发自身免疫的，同时还能提高身体对抗癌细胞的能力。相关研究结果于2021年11月22日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Disrupting Roquin-1 interaction with Regnase-1 induces autoimmunity and enhances antitumor responses”。

在红斑狼疮等自身免疫性疾病中，机体的不同区域都会发生严重的炎症。免疫系统错误地将身体自身的结构识别为外来的，并攻击它们。这类疾病有各种诱因，只有少数已知的基因突变会导致自身免疫。这些基因包括编码Roquin-1的基因。所谓的sanroque突变在小鼠中诱发了类似狼疮的综合征。

论文通讯作者、慕尼黑大学免疫学研究所研究员Vigo Heissmeyer教授解释说，“这类突变告诉我们，我们的身体如何保护自己免受免疫系统的自身攻击性反应。”通过功能调查和小鼠模型，他和他的团队如今展示了单一氨基酸的交换---如Roquin-1中的sanroque突变---是如何导致更强的自身免疫。

Heissmeyer说，“我们认为我们找到了一种控制自身免疫的靶标，它甚至可以适用于增强抗肿瘤反应。”

Roquin控制免疫过程

Heissmeyer及其团队先前已经阐明了Roquin-1的分子功能。该蛋白通过调节基因表达控制T细胞的激活和分化，在适应性免疫反应中起着关键作用。有趣的是，有人提出Regnase-1蛋白也以同样的方式工作。Heissmeyer说，“我们以前不明白的是，为什么Roquin-1的sanroque突变中一个氨基酸的交换会导致一种与编码Regnase-1的基因丢失非常相似的自身免疫形式。”

Roquin-1/2和Regnase-1维持T细胞静止，图片来自Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-01064-3。

Heissmeyer团队如今能够证实Roquin-1直接与Regnase-1蛋白结合，以便有效地控制某些基因的表达。令人惊讶的是，参与这种结合的氨基酸被发现与sanroque突变体中发生改变的氨基酸在空间上非常接近。这表明它们代表了一个扩展的结合位点。在小鼠编码Roquin-1的基因中，他们成功地使用CRISPR-Cas技术将参与与Regnase-1结合的氨基酸替换为其他特定的氨基酸。在蛋白的生物合成过程中，这产生了与Regnase-1更弱相互作用的Roquin-1蛋白。这些新的突变导致了这些小鼠的自身免疫。Heissmeyer总结说，“我们的数据显示，当涉及到控制免疫细胞的活性时，Roquin-1与Regnase-1的物理相互作用起着关键的重要作用。”

加强免疫反应作为一种治疗策略

尽管观察到的自身免疫会损害机体并导致疾病，但对于癌症患者来说，增强对抗肿瘤的免疫细胞的激活可能会有好处。Heissmeyer解释说，“我们的免疫系统为阻止自身免疫而产生的T细胞机制实际上被肿瘤用来抑制T细胞。”因此，具有上述Roquin-1基因突变的小鼠的T细胞在转移到荷瘤小鼠体内时会更强地攻击恶性肿瘤细胞。

这使得Roquin-1成为肿瘤学的一种有趣的靶标。未来的研究项目可能寻求开发一种减少Roquin-1和Regnase-1之间相互作用并激活免疫细胞的抑制剂。Heissmeyer说，“我们期望这将在有限的时间内强有力地促进T细胞的抗肿瘤反应。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gesine Behrens et al. Disrupting Roquin-1 interaction with Regnase-1 induces autoimmunity and enhances antitumor responses. Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-01064-3.