生物谷推荐：11月必看的重磅级研究Top10

转眼间11月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

科学家揭示早期HIV-1感染发生背后的分子机制。

图片来源：Northwestern University

【1】PNAS：科学家揭示早期HIV-1感染发生背后的分子机制

doi：10.1073/pnas.2102884118

许多病毒会直接参与并需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体（dynein–dynactin motor–adaptor complex），以便沿着微管（MTs）运输到细胞核中并开始感染；HIV-1就能利用动力蛋白、动力蛋白适配体BICD2和核心动力蛋白激活蛋白亚单位；但与其它病毒却不一样，其并不需要动力蛋白激活蛋白-1（DCTN1），目前研究人员并不清楚HIV-1的变异的动力蛋白所参与的策略以及独立于DCTN1的背后的原因和分子机制。

近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Dynactin 1 negatively regulates HIV-1 infection by sequestering the host cofactor CLIP170”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种微管调节蛋白或能抑制早期HIV-1的感染。很多病毒都需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体，该复合体主要负责沿着细胞骨架上的微管结构来将货物运输到细胞核中，而病毒则能利用这种复合体来抵达宿主细胞核并开始其感染之旅。

很多病毒能直接与微管运动蛋白结合从而在细胞中移动，但此前研究结果表明，HIV-1能利用一种不同的细胞机制来间接与马达适配复合体接触，此外，其也并不需要DCTN1蛋白，DCTN1是动力蛋白激活蛋白货物适配器的核心组分。通过分析被HIV-1感染的细胞，研究者Naghavi及其同事就发现，DCTN1能通过干扰病毒核心或病毒基因组周围核衣壳与宿主细胞内的关键辅因子（非蛋白化学物质）之间的相互作用的能力，来抑制早期的HIV-1感染。

具体而言，DCTN1能与细胞质连接蛋白170（CLIP170）竞争结合HIV-1颗粒，CLIP170是一种微管正端追踪蛋白（+TIP），此前研究人员已经证明了其在进入到宿主细胞之前能帮助调节病毒内核的稳定性。这篇研究报告中，研究者发现，DCTN1并不是作为一种动力蛋白激活蛋白复合体的组分来影响感染，而是作为+TIP，与CLIP170结合并阻断其与未进入的HIV-1颗粒发生相互作用。

【2】EJPC：超1.8万人研究结果表明：适度饮酒或能降低机体心血管疾病和全因死亡风险！

doi：10.1093/eurjpc/zwab177

过量饮酒史造成全球疾病负担和导致人群死亡的主要风险因素之一，然而此前有研究表明，适度饮酒或与人群心血管疾病（CVD）事件风险较低直接相关，然而这一证据是基于对年轻人群的研究所得，目前缺乏对老年人群进行相关的研究。近日，一篇发表在国际杂志European Journal of Preventive Cardiology上题为“Alcohol consumption and risks of cardiovascular disease and all-cause mortality in healthy older adults”的研究报告中，来自莫纳什大学等机构的科学家们进行了一项里程碑式的研究后发现，相比不饮酒的人群而言，适度饮酒或与心血管疾病风险降低及全因死亡风险降低直接相关。

这篇文章中，研究人员对来自美国和澳大利亚超过1.8万名年龄在70岁以上的个体进行研究后首次分析了饮酒对机体心脏健康的影响。研究人员首次调查了人群的CVD事件风险和全因死亡风险与最初健康的老年人群饮酒之间的关系。目前全球人群的老龄化不断进展，研究人员所进行的名为ASPREE（阿司匹林降低老年人群疾病事件的研究计划，ASPirin in Reducing Events in the Elderly）的临床试验是一项分析阿司匹林和老年人机体健康状况关联的大规模、长期的多中心、双国家的研究，旨在发现维持个体在年老时机体健康、生活质量和依赖性上的方法。

研究中的参与者此前并未发生过CVD事件、也并未被诊断为痴呆症或限制独立性的身体残疾；CVD事件包括冠心病死亡、非致死性的心肌梗死、致死性和非致死性的中风、非冠心病或浒关疾病死亡以及因心力衰竭的住院等；关于饮酒的信息（每周饮酒天数和平均每天的饮酒标准量）则是从参与者在基线时自我报告的调查问卷中所获得的；该研究排除了可能因多种健康原因而停止饮酒的前饮酒者，同时也可能会引入一些反向因果关系的偏差。

【3】Cell：揭示人类心身炎症发生的分子机制

doi：10.1016/j.cell.2021.10.013

心身障碍（psychosomatic disorders）被描述为机体并没有明确的生物性原因而出现的疾病，而且往往包括强烈的情绪成分会成为诱发心身疾病的原因；如今越来越多的研究证据表明，大脑能够调节机体外周的免疫力，然而大脑是否以及如何代表免疫系统的状态，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses”的研究报告中，来自以色列理工学院等机构的科学家们通过研究揭示了大脑自行引发疾病的潜力，具体而言，其能诱发小鼠出现炎症，随后诱发在大脑中最初炎症活动期间神经元的活性。

研究者表示，在结肠炎症期间，多个大脑区域中的神经元活性会增强，其中之一就是岛叶皮层（insular cortex，或称为岛叶），岛叶是大脑中负责内感作用的区域，而内感作用是机体生理学状态的一种感觉，包括饥饿、口渴、疼痛和心率等。研究人员推测，如果机体中某个区域的炎症报告被存储到大脑中的某个地方，那么负责内感作用的区域就会参与其中。基于这一假设， 研究人员就在小鼠机体的结肠中诱导了炎症发生，并使用了一种遗传修饰技术，结果发现，岛叶中所捕获的神经元细胞能在炎症期间表现出活性增加，一旦小鼠处于健康状态，研究人员就会人为地诱发这些“捕获”的神经元，除了诱发大脑中的细胞外并不引入任何其它外部刺激，这样一来炎症就会重现，而且还会发生在之前所发生的同一区域；记住炎症或许就足以重新对其进行激活。

于是研究人员就想知道，如果大脑能够产生疾病，是否有可能使用方法来将其关闭？这篇研究报告中，研究者Tamar以类似的方式证明了相反的效果，即在有活动性炎症的小鼠机体中，抑制能记住炎症的神经元或能让炎症水平降低；尽管这是一项在小鼠机体中进行的基础研究，而且这一概念转化到人类机体中还存在多种挑战，这项研究发现或能帮助研究人员开发一种新型的治疗性途径来通过减缓大脑中的记忆痕迹从而治疗多种慢性炎性疾病，比如克罗恩病、银屑病和其它自身免疫性疾病等。

图片来源：Pixabay/CC0 Public Domain

【4】Science：重磅！科学家揭示新冠病毒delta和kappa突变毒株发生免疫逃逸的分子机制！

doi：10.1126/science.abl8506

SARS-CoV-2的传播会导致病毒突变体的出现，包括令人担忧的B.1.617.2 (Delta)突变体，目前该突变体正在引起新一轮的感染，同时也成为了全球COVID-19流行的主导病毒毒株。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Molecular basis of immune evasion by the Delta and Kappa SARS-CoV-2 variants”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究揭示了大流行性冠状病毒delta和kappa突变毒株如何帮助其避免被宿主机体的抗体所识别。

大多数疫苗的开发都集中在靶向作用冠状病毒表面的刺突糖蛋白，这种糖蛋白包括一种能增强细胞结合的N端结构域和另外一种能参与到宿主细胞上ACE2受体的受体结合结构域。大多数针对流行性冠状病毒的抗体都会锁定这两个结构域的特定位点，因此，冠状病毒突变体就会突变其N端结构域和受体结构域，从而逃脱抗体的识别，比如delta和kappa突变毒株就是这种情况。研究者表示，这些或许就是康复期和疫苗接种个体机体中中和性抗体的主要作用靶点，这或许就引起了人们对现有疫苗和治疗性抗体在抵御这两种突变毒株有效性上的担忧。

这篇研究报告中，研究人员从37名年龄在22-66岁之间的个体机体中获得了血浆样本进行研究，这些参与者均接受了两剂Moderna或Pfizer/BioNtech公司的疫苗或一剂杨森制造的COVID-19疫苗，相关研究数据表明，delta， kappa和delta+突变株都能敌病毒所诱导的抗体的病毒中和潜能，而且delta+突变株导致抗体作用效果的下降幅度最大；在实验室检测中，一半的杨森疫苗接种者机体中完全丧失了能中和一个或多个突变株的能力。尽管delta和kappa突变株能更好的躲避疫苗所诱导的抗体中和潜力，但到今年夏天初期，delta变异株已经成为全球范围内的主要流行株，其在全球的高发病率和易于传播和复制的特性，以及在感染个体机体的鼻腔和咽喉中会产生更大的病毒负荷的能力表现出了一致性；研究者表示，后期他们还需要深入研究来揭示免疫逃避和突变株传播性改善之间的相互作用，并以此作为突变株的进化策略，从而实现COVID感染在全球的主导地位。

【5】Neurology：摄入诸如水果蔬菜等抗炎性饮食或能明显降低个体患痴呆症的风险

doi：10.1212/WNL.0000000000012973

随着人类机体年龄增长，机体免疫系统内的炎症会不断增加，从而损伤机体细胞的健康。近日，一篇发表在国际杂志Neurology上题为“Diet Inflammatory Index and Dementia Incidence： A Population-Based Study”的研究报告中，来自德克萨斯大学健康科学中心等机构的科学家们通过研究发现，摄入抗炎性饮食（包括更多的水果、蔬菜、豆类、茶或咖啡）的人群或在其后期患痴呆症的风险会降低。

医学博士Nikolaos Scarmeas说道，我们的家里或许有一些潜在的营养工具来帮助抵御导致大脑老化的炎症反应，饮食则是我们能够改变的一种生活方式，其或许在帮助机体抵御炎症上扮演着关键角色，炎症是促进个体在晚年时患痴呆症和认知损伤风险的一种特殊的生物学通路。这篇研究报告中，研究人员对1059名平均年龄73岁且未患痴呆症的人群进行了分析，每名参与者都回答了一份食物调查问卷，其通常用来确定个体饮食的炎症潜能，调查问卷要求参与者提供上个月所摄入的主要食物类别，包括乳制品、谷物、水果、蔬菜、肉类、鱼类、豆类（扁豆和豌豆等）、添加脂肪、酒精饮料、刺激物和甜食等；一种可能性的饮食炎症评分从-8.87到7.98不等，分数越高就提示食物炎症水平越高，其中包括较少的水果、蔬菜、豆类、茶或咖啡等。

所有食物中的多种营养成分都有助于促进个体饮食的炎症特性；文章中，研究人员将参与者分为三个平等的小组，即饮食炎症得分最低的组、中等得分组合最高得分组；得分最低的组（得分为-1.76或更低）表明其所摄入的抗炎性饮食较多，即每周会摄入20份水果、19份蔬菜、4份豆类或其它豆类、以及11份咖啡或茶。得分最高的组（得分为0.21及以上得分）表明其会摄入更多具有炎性特性的食物，即参与者每周平均会摄入9份水果、10份蔬菜、2份豆类、9份咖啡或茶。

【6】Nat Commun：科学家识别出新型血液生物标志物 或能在个体发病前的19年就帮助预测2型糖尿病的发生

doi：10.1038/s41467-021-26536-w

2型糖尿病患者（T2D）机体的肝脏因子卵泡抑素（follistatin）的水平会升高，而且其还会促进小鼠出现高血糖症。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Elevated circulating follistatin associates with an increased risk of type 2 diabetes”的研究报告中，来自隆德大学等机构的科学家们通过研究在机体血液中识别出了一种特殊蛋白，其或能在个体2型糖尿病发病前的19年就帮助预测该病的发生。

2型糖尿病是一种日益增长的全球流行病，全球大约6%的人群都患有这种疾病，然而在该病发生实际表现之前，通过控制体重、良好的饮食以及运动就能大大降低其患2型糖尿病的风险；在症状出现之前及早地检测2型糖尿病风险或许能帮助尽可能减少患者出现的糖尿病相关健康并发症。研究者Yang De Marinis说道，我们发现，血液中循环的高水平蛋白卵泡抑素或能在个体发病前19年里帮助有效预测其患2型糖尿病的风险，而这与其它的已知风险因素无关，比如年龄、BMI、空腹血糖、饮食或体育锻炼等。这一发现是基于在瑞典和芬兰两个不同地点对5318名个体进行为期4-19年的跟踪调查研究所得。

卵泡抑素是一种主要由肝脏分泌的特殊蛋白，其主要参与机体新陈代谢的调节；文章中研究人员调查了当机体血液循环中的卵泡抑素水平过高时机体会发生什么，利用来自德国图宾根糖尿病家族研究的临床数据和细胞生物学调查，研究人员发现，卵泡抑素能促进脂肪组织中的脂肪分解，从而导致肝脏中脂质积累水平的增加，这就会增加个体患非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的风险。

为了阐明调节血液中卵泡抑素水平的机制，研究人员对来自瑞典、英国和意大利的5124名个体进行了全基因组关联性研究，结果发现，卵泡抑素的水平能被葡萄糖激酶调节蛋白(GKRP，glucokinase regulatory protein)进行遗传性调节，GKRP能影响多种代谢性状。研究者Yang De Marinis说道，本文研究结果表明，卵泡抑素或会潜在成为一种重要的生物标志物来帮助预测个体患2型糖尿病的风险，同时还能帮助理解该疾病发生背后的分子机制。

图片来源：Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.025。

【7】Cell：揭示在卵子和精子形成过程中发生基因突变的新机制

doi：10.1016/j.cell.2021.10.025

有时，理解一种生物过程的最好方法是在它正常时扰乱它并分析其结果。这就是为什么来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员利用一种突变小鼠品系作为一种手段来发现关于形成卵子和精子（也被称为生殖细胞）的减数分裂过程的新线索。他们了解到DNA的断裂如何导致意想不到的有害突变类型。了解生殖细胞中的突变如何产生很重要，因为它们可能导致流产和遗传疾病。相关研究结果于2021年11月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines”。论文通讯作者为纪念斯隆凯特琳癌症中心发育生物学项目成员Maria Jasin博士。

研究者Agnieszka Lukaszewicz表示，“这项研究使我们能够在分子水平上更多地了解减数分裂。我们对它出错时发生的事情有了新的认识。”由于减数分裂，后代从亲代（父本和母本）双方那里遗传了同等数量的遗传物质。但每个精子或卵细胞只包含亲代的一半DNA。卵细胞被精子受精后，它们的DNA结合在一起，从而产生具有全套染色体的胚胎。

减数分裂的一个关键部分是当两条DNA链在同一个地方断裂，然后通过一种称为重组的过程进行修复。在卵细胞和精子的正常形成过程中，大约有300个这样的双链断裂发生在基因组周围。这些断裂确保亲代的DNA可以减半，同时也导致后代的遗传变异。Jasin博士说，“减数分裂过程中已经有大量的双链断裂。这项研究的重要发现是，当有太多的双链断裂时，它们可能无法得到适当的修复，导致潜在的严重突变，并可能传给后代。”

【8】The Lancet子刊：震惊！自2000年以来全球人群对抗生素的消费量增加了46%！

doi：10.1016/S2542-5196(21)00280-1

抗生素耐药性（AMR，Antimicrobial resistance）是对全球公共卫生的一个严重威胁，WHO强调，各国都需要监测抗生素的消费情况从而来抵御抗生素耐药性的发生；而许多低收入和中等收入国家缺乏一定的监测能力。近日，一篇发表在国际杂志The Lancet Planetary Health上题为“Global antibiotic consumption and usage in humans， 2000–18： a spatial modelling study”的研究报告中，来自牛津大学等机构的科学家们通过研究发现，从2000年以来，全球抗生素的消费量增加了46%，同时研究者还发现，一些地区尚缺乏抗生素的治疗机会。

这篇研究报告中，研究人员首次进行研究提供了从2000年至2018年间覆盖全球204个国家的人类抗生素消费的纵向研究报告，该报告发现，在过去20年里全球人群抗生素的消费增加了46%。过度以及不适当地使用抗生素或许是驱动耐药性感染的重要驱动因素，然而目前对抗生素摄入的相关数据非常缺乏；这篇研究报告中，研究人员通过联合研究，采用了一种新方法部署了统计学模型技术，并纳入了多种数据来源和类型，比如中低收入国家的大规模家庭调查数据、药品的销售数据和WHO及ECDC的抗生素消费数据。

研究人员对全球人群总的抗生素摄入率进行了比较分析，以WHO规定的每1000人的日剂量（DDD）作为标准来表示，这就相当于在一个特定的国家中，单日接受抗生素的人群的比例。理解全球抗生素消费模式或能帮助研究人员解决大量公共健康的挑战，包括从抵御耐药性感染到提供基本治疗的机会等。

【9】Nat Biomed Eng：一种新型药物在治疗糖尿病时或会发挥双重作用

doi：10.1038/s41551-021-00791-0

胰岛素的口服制剂通常是为了改善机体肠道的吸收并增加血液中的生物利用率；近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Metabolic and immunomodulatory control of type 1 diabetes via orally delivered bile-acid-polymer nanocarriers of insulin or rapamycin”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究开发了一种治疗糖尿病的口服疗法，其或能在控制机体胰岛素水平的同时还能逆转该疾病所产生的炎性效应。

研究者表示，这种新型药物要比标准的糖尿病疗法有两个关键优势，因为其能口服，对于患者而言，保持治疗的依从性就要简单得多，同时其还能解决糖尿病的三个主要问题，即帮助控制机体的血糖水平，恢复胰腺的功能并重建胰腺环境中的正常免疫力。研究者Fahmy表示，让我们兴奋的是，这或许是一种双管齐下的方法，其在促进正常机体代谢的同事还能长期纠正机体的免疫缺陷。

研究者指出，这一切或许都是在一个由我们机体所制造的材料（胆汁酸）组成的纳米载体内完成的，这意味着这种载体本身就具有一定的治疗效应，其能与所装载的制剂一起在短期内帮助恢复正常的代谢，并在长期内恢复机体的免疫能力。这种组合性疗法或许就会使得该系统成为一种治疗自身免疫性疾病的新型疗法。

开发一种治疗糖尿病成功的口服疗法所面临的主要挑战之一就是药物会在患者的胃肠系统中被分解，然而，纳米粒子能保护胰岛素，同时将其携带到胰腺位点，并在那里卸载药物。不过纳米颗粒并不仅仅是一种运输的手段，其由聚合的熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，一种胆汁酸）组成；在其作为单体的更为自然的形式下，其已经被用来制造能溶解胆结石和肝脏结石的药物。然而，其在治疗糖尿病上或许并不有效。这篇研究报告中，研究人员对胆汁酸进行了聚合，这或许就增加了其与关键受体结合的能力，从而就使其能作为一种有效的糖尿病疗法。

【10】Immunity：科学家有望开发出新一流的高效抗疟疾抗体

doi：10.1016/j.immuni.2021.10.017

在COVID-19大流行的背景下，长期存在且同样致命的感染性疾病的危机对于人们而言有增无减；尽管2020年的死亡率数据目前还正在计算中，但在撒哈拉以南非洲地区每年都有超过40万人死于疟疾，这似乎已经远远超过了COVID-19引起的死亡人数。全球人群健康负担的翻倍，以及流行病对疟疾预防工作的影响就突出了目前科学家们需要使用有效的工具来阻断疟疾的扩散。

今年早些时候，来自美国国家过敏和传染病研究所的研究人员成功完成了首个能预防疟疾的单克隆抗体CIS43LS的1期临床试验，研究者表示，单次输注CIS43LS就能有效预防疟疾长达9个月时间。而且单克隆抗体能通过限制婴幼儿的发病率和死亡率、保护孕妇、预防旅行者和军事人员感染疟疾，以及作为最终消除疟疾的有力工具，填补了甚至是高效疫苗所留下的空白。然而，与一般的疫苗接种运动相比，部署或许在后勤上更具挑战性，这在很大程度上取决于所输注的抗体量，通过在低剂量下使其具有保护性来改善CIS43LS或许就能帮助单克隆抗体在季节性疟疾传播高峰期间成为一种广泛分发的重要选择。

近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Vaccination in a humanized mouse model elicits highly protective PfCSP-targeting anti-malarial antibodies”的研究报告中，来自MIT等机构的科学家们通过研究开发了一种新型同类最佳的抗疟剂抗体，这种方法或能帮助他们制造出更多抗疟剂单克隆抗体的保护性突变体。

研究者Facundo D. Batista博士表示，我们开发了一种快速产生人源化小鼠模型的技术，这些模型已经被证明能有效帮助进行候选疫苗抵御多种病原体的临床前测试，但研究者假设其或许还有另外一种应用，即利用疫苗接种所产生的抗体来识别更有价值的突变并改善当前的抗体；当研究者开始这项计划时，他们有机会不仅能将从HIV研究中所获得的经验用于治疗疟疾，还能利用这一平台测试这种全新的方法。随后研究人员进行了一系列实验，从而深入理解了疫苗设计和全新的抗体序列库。紧接着研究者创建了一种生物信息学“筛子”，其能在文库中锁定有希望的抗体突变体，并在感染疟疾的动物模型中进行测试。（生物谷Bioon.com）

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