向壁虎偷师“贴地飞行”神功？Adv. Mater.: 仿壁虎脚的软树枝颗粒，让膀胱癌药物告别“短命”，显著抑制肿瘤生长并调动免疫

在癌症治疗这条不断求索的道路上，如何精准、高效地将药物送达病灶，一直是科研人员攻克的重点难题。尤其在膀胱癌治疗领域，传统治疗方式存在药物保留时间短、副作用大等瓶颈，令患者身心俱疲。但最近，一项刊登在Advanced Materials上的研究为这个难题带来了令人振奋的转机：美国科罗拉多大学博尔德分校与安舒茨医学中心的研究团队，巧妙借鉴壁虎脚的黏附机制，开发出一种新型“软树枝状颗粒”（Soft Dendritic Particles, SDPs）药物递送平台，有望彻底刷新膀胱癌的治疗方式。

DOI：10.1002/adma.202505231

从壁虎脚掌获得灵感：

解决药物“留不住”的老难题

膀胱癌作为全球高发癌症之一，其治疗离不开膀胱内给药的局部灌注手段。然而，由于膀胱的排空特性，传统药物往往在体内“停不住脚”，治疗效果大打折扣，同时可能引发不必要的系统性副作用。因此，研究者迫切需要找到一种能“牢牢抓住”膀胱内壁、延长药物释放时间的新方式。

这时，大自然中的“攀爬高手”壁虎为科学家们提供了灵感。壁虎脚掌下密密麻麻的微纳米结构，能让它在光滑玻璃或墙壁上“自由行走”，靠的正是纳米尺度的范德华力。这种非化学的、物理黏附机制被研究团队“搬运”进了他们的新药物递送平台——SDPs。该颗粒由生物可降解材料PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）制成，并在表面包裹一层壳聚糖，既提升了黏附性，又确保了生物相容性和可降解性。

在这项研究中，研究团队采用了一种名为“流体流动模板法”的工艺来制备SDPs。他们将PLGA溶液注入剪切力作用下的抗溶剂介质中，使其沉淀形成表面覆盖纳米纤维冠的软颗粒。这些纳米纤维结构正是模拟了壁虎脚掌的微观构造，能通过范德华力牢牢吸附在各种表面上，包括癌细胞的细胞膜，从而为药物在体内的“驻留作战”提供了强有力的物理基础。

为了进一步增强颗粒与生物组织之间的亲和力，研究者还在SDPs的表面涂覆了一层壳聚糖。这是一种来源于甲壳类动物的天然阳离子多糖，具有良好的生物相容性和可降解性，是当前药物递送系统中广泛应用的功能化材料。壳聚糖的加入不仅增强了SDPs对膀胱上皮的黏附能力，也为后续的药物释放过程提供了更可控的环境。

壳聚糖包覆的PLGA软树枝状颗粒（SDPs）的制备过程以及它们在癌症治疗中的应用

在对SDPs进行结构表征的过程中，研究团队发现，通过调节制备过程中流体的雷诺数（Reynolds number），可以精准控制颗粒的最终形态。随着雷诺数的升高，颗粒外观从球形逐渐演变为纤维状，最终呈现出类似“树枝”的复杂分支结构。实验结果表明，当雷诺数达到约100000时，所得SDPs的纳米分支最为丰富，比表面积大幅增加，从而显著提升了颗粒与细胞、组织之间的接触面积和黏附强度。

SDPs与细胞和软组织的粘附性能，以及它们在体内的分布和保留情况

在药物负载实验中，团队选用了三种在临床膀胱癌治疗中常见的化疗药物：吉西他滨（gemcitabine）、多西他赛（docetaxel）和甲氨蝶呤（methotrexate）。这些药物的分子特性差异较大，溶解性也各不相同。研究人员通过调整溶剂比例与包载方法，成功将它们分别加载进SDPs之中。为了进一步验证药物释放性能，他们采用紫外-可见光谱法（UV–vis spectroscopy）对SDPs中的药物释放动力学进行了动态监测，确保在实际治疗环境中实现缓慢、稳定、可控的药物释放效果。

在体外与体内，

SDPs都表现出不俗实力

实验结果表明，SDPs在体外对小鼠和人类癌细胞的黏附能力可持续数天，显著优于传统药物递送系统。在药物释放方面，SDPs能够有效包载并释放上述三种化疗药物，且释放速率与药物的分子量和溶解性密切相关。例如，甲氨蝶呤（一种水不溶性药物）的释放速率最快，而多西他赛（分子量较大）的释放速率最慢。这种差异表明，SDPs的药物释放机制主要依赖于药物分子从PLGA基质中的扩散，而非聚合物的降解。

三种化疗药物在SDPs中的包封、释放动力学以及对人类癌细胞活力的影响

在细胞实验中，SDPs对T24和HTB-9两种人类膀胱癌细胞系的毒性表现出明显的剂量依赖性。随着SDPs浓度的增加，细胞存活率显著下降，这表明SDPs能够有效地将化疗药物递送到癌细胞中，并发挥杀伤作用。

更进一步地，研究者们在小鼠膀胱癌模型中进一步测试了SDPs的实际疗效。他们将负载吉西他滨的SDPs（GEM-SDPs）直接灌注进小鼠膀胱中。治疗结果显示，GEM-SDPs不仅抑制了肿瘤生长，还显著增加了肿瘤部位的CD45+免疫细胞浸润，暗示这种递送平台可能还具备调动机体免疫系统、增强抗癌反应的潜力。

与此同时，安全性评估结果也令人安心。尽管部分小鼠在治疗过程中出现ALT略升高和血小板计数下降，但整体未观察到严重的系统性毒性反应，显示SDPs在保证疗效的同时，具备良好的生物安全性。

药物负载的SDPs在体内的抗肿瘤效果和毒性

从“贴地飞行”走向临床应用的

“高空起跳”

这项受壁虎启发的SDPs药物递送平台，堪称一次将“自然智慧”与“工程创新”完美融合的案例。它不仅有效延长药物在膀胱中的停留时间，实现了更持久、更精准的化疗药效，还因其优异的生物相容性，为未来广泛应用打开了想象空间。

展望未来，研究团队计划进一步评估SDPs在不同类型膀胱癌模型中的表现，并探索其与免疫治疗等其他疗法的协同效果。如果能将这一平台推广至其他类型的实体瘤治疗中，并通过工艺优化进一步提升包载效率和药物释放控制，那这套系统无疑将为癌症治疗注入新的活力。

总之，这一灵感源于壁虎的创新型药物递送系统，已在实验阶段展现出不俗的治疗潜力。相信随着更多研究的深入，我们离“药到病除且副作用小”的理想治疗模式，又近了一步。