Cell Death & Differ：复旦大学王陈继等团队发现透明细胞肾细胞癌免疫治疗新靶点

免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用已显著改善转移性肾细胞癌（mRCC）患者的预后。基于抗体的程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂，如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，已被《欧洲泌尿外科学会肾细胞癌指南（2024年版）》推荐为mRCC的一线治疗方案。

然而，这些靶向PD-1/PD-L1的抗体仍面临诸多挑战，包括免疫相关不良事件（irAEs）、临床疗效有限以及原发性或获得性耐药。irAEs主要归因于其抗体依赖性细胞毒性、固有的免疫原性以及较长的半衰期。PD-1/PD-L1抑制剂反应率低、耐药性发生率高则与多种因素有关，例如溶酶体降解、抗体大分子特性限制其组织渗透性，以及治疗后肿瘤细胞适应性上调PD-L1表达等。因此，迫切需要创新策略以在增强免疫治疗效果的同时最大限度地减少副作用。

利用小分子抑制剂靶向PD-L1的上游调控，为此提供了一种前景广阔的途径。这些抑制剂能够更精确地调节肿瘤免疫微环境，恢复免疫功能，并降低免疫过度激活的风险，从而有望改善透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗效果。

二肽基肽酶9（DPP9）及其同源蛋白DPP8是二肽基肽酶（DPP）家族的成员。它们能够切割多肽链N端第二个残基通常为脯氨酸或丙氨酸的二肽。DPP9具有脯氨酸后二肽基氨基肽酶活性，可特异性切割蛋白质N端的Xaa-Pro二肽。研究发现，DPP9在包括肝细胞癌、非小细胞肺癌和结直肠癌在内的多种癌症中表达显著上调。

高表达的DPP9水平与不良预后、晚期肿瘤分期、肿瘤生长加速以及化疗耐药相关，表明DPP9在肿瘤侵袭性和恶性行为中扮演关键角色。DPP9调控包括NLRP1炎症小体在内的多个关键细胞内信号通路。NLRP1是一种先天性免疫传感器，激活后可形成炎症小体复合物，进而导致半胱天冬酶-1（caspase-1）活化，并继发释放白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）等促炎细胞因子，同时诱发细胞焦亡。

DPP9通过与NLRP1的FIIND结构域结合，阻止NLRP1炎症小体激活所需的切割与寡聚化过程。此外，DPP9也以类似方式抑制NLRP1样蛋白CARD8炎症小体的激活。通过抑制NLRP1和CARD8，DPP9有助于维持免疫稳态，防止异常炎症反应，否则可能促进慢性炎症或肿瘤进展等病理状态。

另外，作者先前的研究表明，DPP9可通过降低KEAP1与NRF2的结合能力来稳定NRF2，导致NRF2泛素化减少并积累增多。这增强了NRF2介导的抗氧化反应，从而在ccRCC中抑制铁死亡并诱导对索拉非尼的耐药性。小分子化合物（如1G244）对DPP8/9的抑制，可在多种血液系统恶性肿瘤中诱导细胞焦亡或凋亡性死亡。然而，DPP8/9抑制剂对实体肿瘤的作用似乎具有环境因素依赖性，在不同癌症类型中结果各异。

DPP9过表达促进肿瘤生长和免疫逃避，可被DPP8/9抑制剂1G244抵消（图片源自 Cell Death & Differentiation ）

BRISC复合物（含BRCC36的异肽酶复合物）是一种多蛋白去泛素化复合物，可特异性切割赖氨酸63连接的泛素（K63-Ub）链。BRISC复合物的核心组分包括：负责去泛素化活性的JAMM/MPN+结构域金属蛋白酶BRCC36、作为支架蛋白的Abraxas2、BRCC45以及MERIT40。

该复合物通过调节多种泛素化底物的稳定性与活性，在调控免疫应答、有丝分裂和炎症等关键信号通路中至关重要。BRISC复合物的一个关键生物学功能是参与调控I型干扰素（IFN）信号通路，其作用通过干扰素-α/β受体（IFNAR）实现。

具体而言，BRISC去除IFNAR1上的K63连接泛素链，从而阻止其内吞和溶酶体降解。IFNAR1在细胞表面的这种稳定化作用延长了干扰素信号传导，确保了充分的免疫应答。研究发现，BRISC可与丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）共纯化。SHMT2是一种代谢酶，催化丝氨酸转化为甘氨酸，在一碳代谢中起关键作用。

SHMT2以一种不依赖于其代谢酶活性的方式，作为BRISC的内源性抑制剂；破坏BRISC-SHMT2相互作用会损害细胞对炎症刺激作出反应的I型IFN信号传导。目前，对这种相互作用在生理层面如何被调控仍知之甚少。

在本研究中，作者观察到DPP8/9抑制剂1G244在免疫健全小鼠中比在免疫缺陷小鼠中表现出显著更强的抗肿瘤效果，这凸显了其在增强T细胞介导的对DPP9过表达肿瘤细胞的杀伤作用中的角色。值得注意的是，1G244处理显著降低了肿瘤细胞中PD-L1的表达，这一表型在通过CRISPR/Cas9介导的DPP9敲除（KO）实验中也得以重现。机制上，作者证实DPP9与BRISC-SHMT2复合物相互作用，破坏了SHMT2与BRISC复合物的结合。

这种破坏增强了BRISC介导的对IFNAR1的去泛素化与稳定作用，随后激活JAK1-STAT信号通路并促进PD-L1转录。此外，作者评估了1G244作为抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）免疫疗法辅助药物的潜力，揭示了其增强现有治疗策略疗效的能力。

而且，临床数据也表明，DPP9与PD-L1的表达在多种肿瘤类型中普遍存在相关性。在DPP9高表达的ccRCC患者中观察到了改善的免疫治疗效果。这些发现强调了靶向DPP9以调节肿瘤免疫微环境、改善免疫治疗结果的治疗潜力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01704-x