MOL CAN：在人膀胱癌中，CircXRN2可通过激活Hippo通路抑制组蛋白乳糖化所驱动的肿瘤进展

膀胱癌（BCa）是全球第四大最常见的恶性肿瘤，也是中国最常见的泌尿系统癌症，其预后较差。CircRNA 是一种深奥神秘的长非编码 RNA。大多数 circRNA 由现有蛋白质编码基因的外显子通过非固定的反向剪接组成。由于其共价环结构，circRNA 可以耐受外切酶的降解，比线性 RNA 更为稳定。新近有文献报道，circRNAs 可调控多种人类疾病（尤其是癌症）的发生和发展。迄今为止，已有研究阐明，circRNAs 可作为 microRNA 的诱饵以调节特定蛋白质的表达水平，并作为支架通过共定位加速蛋白质之间的相互作用。前有研究表明，circRNA 参与了膀胱癌的进展。因此，深入研究 circRNAs 对膀胱癌肿瘤发生和发展的调控作用意义重大。

近段时间，来自浙江大学的一个研究团队探索了circRNA在膀胱癌中的作用机制，以进一步了解膀胱癌的发生与发展进程。

研究人员运用RNA 免疫沉淀（RIP）和 circRNA 测序方法，circXRN2 是其研究对象。通过过表达 circXRN2 和敲除 TAZ/YAP 进一步验证了其在 T24 和 TCCSUP 细胞中的生物学功能。再通过免疫沉淀和共沉淀来阐明circXRN2和LATS1之间的相互作用，并海马代谢分析仪用于测定糖酵解率。利用靶标下裂解和标记（CUT&Tag）以及染色质免疫沉淀（ChIP）来确保 H3K18 乳化在 LCN2 转录活性中的调控作用。

研究结果提示circXRN2 在膀胱癌组织和细胞系中异常下调。CircXRN2 在体外和体内都能抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。此外，circXRN2 还是糖酵解和乳酸生成的负调控因子。从机理上讲，circXRN2 通过与 SPOP 降解子结合防止 LATS1 被 SPOP 介导的降解，然后激活 Hippo 信号通路发挥各种生物学功能。CircXRN2-Hippo 通路调控轴通过抑制 H3K18 乳化和 LCN2 在人类膀胱癌中的表达，从而进一步调节肿瘤的进展。

                                                                    通过qRT-PCR在不同细胞系中验证与LATS1结合的circRNA

  免疫荧光检测TAZ/YAP在不同丰度circXRN2细胞系中的定位。

在膀胱癌中，CircXRN2通过激活Hippo信号通路抑制由H3K18乳化驱动的肿瘤进展。我们的研究结果指出了新的治疗靶点，并为人类膀胱癌的临床干预提供了有前景的策略。

原始出处：Xie B, Lin J, et al. CircXRN2 suppresses tumor progression driven by histone lactylation through activating the Hippo pathway in human bladder cancer. Mol Cancer. 2023 Sep 8;22(1):151. doi: 10.1186/s12943-023-01856-1. PMID: 37684641; PMCID: PMC10486081.