《细胞·代谢》：抗体竟是肥胖帮凶！北大团队发现，IgG是胰岛素受体的天然抑制因子，脂肪组织积累IgG会导致胰岛素抵抗和慢性炎症

到底是什么让脂肪组织“生病”？答案可能让你意想不到——是我们体内含量最高的免疫球蛋白，IgG，也就是我们通俗认知里的抗体。

近期，北京大学强力、汪丽恒团队在《细胞·代谢》杂志发表论文，研究者们发现，肥胖中，IgG会大量积累在白色脂肪组织内，而且IgG竟然能够直接与胰岛素受体（IR）结合，抢占胰岛素的工作空间，造成胰岛素抵抗，并由此引发后续的一系列代谢问题。

好在，研究者们发现，只要能够干扰IgG的积累，就很有希望让脂肪组织恢复健康、逆转代谢障碍。

此前有研究发现，在饮食诱导的肥胖（DIO）中，B细胞会大量浸润脂肪组织。B细胞是生产IgG的主要细胞，研究者们关注IgG也不足为奇。

分析结果显示，喂食高脂饮食（HFD）让小鼠变胖后，小鼠的附睾白色脂肪（eWAT）中累积了大量的IgG，足有对照小鼠的16倍之多。相较之下，小鼠循环中的IgG水平仅增加了1倍，白色脂肪组织外的其他组织也没有观察到IgG的积累。

白色脂肪组织中IgG大量积累

更过分的是，当研究将从胖小鼠分离出的IgG注射给瘦小鼠，每周两次、持续4周，瘦小鼠的白色脂肪中竟然也积累起了IgG，并且已经对小鼠的胰岛素敏感性造成了损伤。

是什么让IgG如此大量累积？此前已有研究发现，积累IgG，靠B细胞多生多产，不如靠IgG循环利用，这一过程依赖的就是新生儿Fc受体（FcRn）。

脂肪组织中，脂肪祖细胞（APC）和巨噬细胞都能表达FcRn。研究者发现，在饮食诱导的肥胖早期，APC表达的FcRn就已经将IgG套牢，IgG积累会吸引巨噬细胞浸润脂肪组织和慢性炎症，与之伴随的IgG的积累还会进一步增加。

这下恶性循环了。

在实验中，研究者们注意到，给瘦小鼠注射IgG后，小鼠的胰岛素敏感性损伤得可以说是非常之快，一夜的功夫就足以导致明显的变化，看来IgG积累多了“毒性”真不是一般的大。

瘦小鼠注射IgG后胰岛素敏感性显著受损

研究者通过实验和AlphaFold2的帮助，发现IgG的Fc段中CH3结构域竟然能够与胰岛素受体的IgLD1结构域结合。

后续实验结果更是发现，胰岛素与胰岛素受体之间的常态解离常数14.76nM，在加入0.52μM IgG共孵育10分钟后，就飙升至30.76nM了。而0.52μM其实还远低于IgG的生理水平（20-67μM≈3-10mg/ml）。

简单来说，IgG其实会和胰岛素竞争与胰岛素受体结合的机会，让胰岛素更难发挥作用，胰岛素抵抗就这样轻易地发生了。

IgG与胰岛素竞争结合胰岛素受体

了解了这一机制，研究者猜测，FcRn可能是肥胖的潜在治疗靶点。

研究者设计了靶向编码FcRn的Fcgrt基因的反义寡核苷酸（ASO），抑制其介导的IgG积累。实验结果显示，ASO显著降低了血浆IgG水平，虽然小鼠的体重和脂肪组成没有变化，但葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著改善了。

ASO显著改善胰岛素敏感性和糖耐量

治疗7周后，可以观察到血浆胰岛素水平降低，白色脂肪组织中脂肪生成基因和棕色脂肪细胞标记物水平增加，说明脂肪组织代谢重塑。

还好还好，还有机会拦截IgG。

不过我还是挺惊讶的，IgG竟然是胰岛素受体的一种天然抑制因子，不知道还有没有其他这样跨次元的神秘联动呢。