刘聪/钟超团队系统总结功能性淀粉样蛋白纤维的理性设计策略

淀粉样蛋白在1854年被德国科学家 Rudolf Virchow 在大脑切片中首次发现，在很长一段时间，其被认为与阿尔兹海默症、帕金森症等神经退行性疾病相关。直到近30年来，研究人员在细菌、真菌、植物、昆虫乃至哺乳动物当中发现了参与水下粘合、信号传导、病毒感染和记忆存储等过程的“功能性淀粉样蛋白”。

功能性淀粉样蛋白在自然界中广泛存在，可多级自组装成不同尺寸的材料，具备可编程的功能活性、超强的稳定性（可以抵抗酶解和高温）和优异的机械性能（韧如丝、强如钢），并且通过不同的技术方案可以实现其组装的精准调控。

合成生物技术的发展（例如转录、群体感应、震荡线路或逻辑门线路），为功能性淀粉样蛋白纤维的分泌和组装提供了时空分辨的调控手段。将物理/化学相互作用和合成生物工具相结合，开发出的新型功能淀粉样蛋白材料，已经被用于污水净化、牙釉质修复、组织工程、病毒去除、半人工光合、超声成像、生物治疗等各类实际应用领域（图2）。

图2：功能性淀粉样蛋白在环境、能源及生物医学领域的应用

自淀粉样蛋白发现以来，对其精细结构的探索从未停止。其基本结构是垂直于纤维轴的β折叠结构，并且拥有4.7Å的径向衍射和10 Å的赤道衍射。直到2005年才确定了淀粉样蛋白纤维（Sup35）第一个原子分辨率的结构，而后随着冷冻电镜和固态核磁的发展，越来越多淀粉样蛋白纤维的精细结构被清晰的鉴定了出来（图3）。对原子级别结构的理解也为淀粉样蛋白纤维的理性设计提出了原子级别的调控方案。

图3：不可逆淀粉样原纤维和可逆淀粉样原纤维的结构多态性

正是由于合成生物学和结构生物学的发展，功能性淀粉样蛋白纤维的设计出现了新的趋势。本综述从工程设计角度和结构解析两方面对功能性淀粉样蛋白的设计和应用进行了深入探讨。首先介绍了功能性淀粉样蛋白的基本结构构型，并展示了两种典型代表：来自人类的RIRK3和来自细菌的CsgA。紧接着概述了设计功能性淀粉样蛋白的两种基本策略：

1)通过模块化设计或杂化策略引入新的功能；

2)利用基因线路动态调控活体淀粉样蛋白纤维的自组装。

合成生物学策略在淀粉样蛋白设计中的应用促进了具有不同嵌入活性的功能性淀粉样蛋白纤维组装体的发展，可用于体外和体内的众多应用。然而，目前功能性原纤维的设计原则主要集中在初级蛋白序列上，而忽略了淀粉样原纤维在原子水平上的三维结构。因此，该论文进一步探讨了结构解析技术的突破对淀粉样蛋白纤维的结构多态性的揭示，并阐明了不同因子对淀粉样蛋白组装和解组装的调控途径和机制。原子级别的结构知识将极大的助力淀粉样蛋白纤维的结构设计，多样化生物功能的开发和性质的调控。此外，AI技术的发展使得智能设计具备特定性质和功能的淀粉样蛋白组装体成为可能。

整合AI技术、结构调控和合成生物学，功能性淀粉样蛋白的智能设计将被广泛用于解决环境、生物医学和生物电子器件等领域的挑战（图4）。

图4：功能性淀粉样蛋白纤维的理性设计策略与展望

中国科学院深圳先进技术研究院副研究员王新宇和中国科学院上海有机化学研究所副研究员张胜男为论文共同第一作者，深圳先进院博士后张继聪和硕士研究生王瑶敏也为论文撰写提供了大力支持。有机所刘聪研究员与深圳先进院钟超研究员为论文共同通讯作者。