《癌细胞》：“上医治未癌”！华人科学家发现，针对TIM-3的免疫治疗，有望将肺腺癌拦在癌前病变阶段

癌症早诊早治，一直都是个美好的愿景，虽然实现它的长路依然漫漫，但近年来已经有了很多可喜的变化，比如随着低剂量螺旋CT筛查的普及，肺癌越来越多地在可手术的早期，甚至癌前病变阶段就被发现。只是对于发现病灶或癌前病变后的处理，各方面的声音还很不一样，而且奇点糕还注意到，似乎少了一个极为重要的声音——免疫治疗，你们哪去了？

虽说现在有多种免疫治疗方案获批用于早期肺癌的围术期治疗，但前移用于癌前病变此前还是尚未探索的区域。直到今天，MD安德森癌症中心张建军团队在Cancer Cell期刊发表的最新研究成果，揭示了肺腺癌（LUAD）不同癌前病变阶段逐步改变的免疫微环境特点，并指出早在非典型腺瘤样增生（AAH）阶段，免疫检查点TIM-3就在多种免疫细胞中显著高表达，抑制TIM-3则可通过改善抗原呈递增强抗肿瘤免疫应答，阻止病变继续进展。

从正常肺组织到肺腺癌，通常要先后经历AAH、原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）再到浸润性癌的一系列演进过程，不过只靠影像学检查来评估，看到的可能都是以磨玻璃密度影（GGO）为主的肺部结节，所以对于不同阶段癌前病变的更多特点，例如肿瘤微环境是个什么情况，是否存在理想的干预窗口，该用外科手术切除还是药物治疗，未知还太多了。

本次MD安德森癌症中心团队的研究，主要采用空间免疫组学、转录组学和单细胞RNA测序等技术，分析了114个LUAD病灶及不同阶段LUAD癌前病变，其中许多发现都可以用来为LUAD癌前病变“定调”，比如在AAH阶段病灶内就存在先天免疫和适应性免疫细胞，提示两种免疫应答的协同抑癌，但随着病变逐步进展、抗原暴露增多，后续阶段病变中浸润的免疫细胞就更多以适应性免疫细胞，例如老熟人CD8⁺T细胞为主了。

而空间免疫组学分析提示的另一大特征，则是上皮细胞与调节性T细胞、巨噬细胞等潜在免疫抑制性细胞的共定位，会随着病变进展逐步强化，这就很可能是免疫逃逸的信号。研究者们根据类似的共定位特征，在不同阶段癌前病变中划分出了不同的模块（module），再根据模块中的细胞构成和关键标志物表达情况，推断它们各自在癌变过程中的作用。

一步步的实验下来，TIM-3的作用就浮现了，因为它早在AAH阶段就高表达于髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）、巨噬细胞（LUAD癌前病变中最多见的免疫细胞）和CD4⁺/CD8⁺T细胞，说明它对免疫应答的影响可能很早就发挥了作用，主要配合它的相应配体则是CEACAM1（上皮细胞表达），二者的编码基因表达共定位模式非常相似。而众所周知，靶向TIM-3的在研免疫治疗药物已经有不少了，拓宽应用场景到癌前病变当然是美事。

体外细胞实验和小鼠实验也相继证实，在LUAD病变发生的早期（诱导癌变后4周时）使用TIM-3抑制剂，可有效阻止癌前病变的继续发展，显著降低小鼠肿瘤负荷，但对已成型的LUAD，TIM-3抑制剂处理却基本无效；进一步分析显示，TIM-3抑制剂处理主要影响的对象可能是巨噬细胞和经典树突状细胞（cDCs），前者的极化状态变得更有利于抗癌（M2/M1比值下降），而后者抗原呈递能力明显增强，T细胞主导的免疫应答也就强了。

其实吧，许多围绕着早期肺癌乃至癌前病变是否需要干预的争论，其实都与干预的实际价值和做法有关，比如手术治疗的并发症问题、是否能真正为患者带来生存获益等等，而如果TIM-3抑制剂等免疫治疗能够有效，损伤肯定比动个手术小得多，所以奇点糕还挺看好你们，加油吧