Cell Mol Immunol：科学家在肿瘤相关的巨噬细胞中识别出了特殊的酶类检查点

磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH，phosphoglycerate dehydrogenase)在癌细胞、淋巴细胞和内皮细胞的大分子合成、中和氧化性压力和调节甲基化反应过程中扮演着重要的角色，然而，研究人员并不清楚PHGDH在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，tumor-associated macrophages）中所发挥的关键作用。

近日，一篇发表在国际杂志Cellular & Molecular Immunology上题为“Targeting PHGDH reverses the immunosuppressive phenotype of tumor-associated macrophages through α-ketoglutarate and mTORC1 signaling”的研究报告中，来自维也纳大学等机构的科学家们发现，PHGDH或能在肿瘤相关的巨噬细胞中扮演一种代谢检查点的角色，从而影响肿瘤的生长。靶向作用PHGDH来调节抵御癌症的免疫系统或许是癌症疗法的新起点，其能改善临床免疫疗法的疗效。

机体的免疫系统能不断对抗因突变所产生的癌细胞，这一过程是由不同类型的巨噬细胞所控制的，而肿瘤相关的巨噬细胞就是肿瘤微环境中最为丰富的免疫细胞之一，其来自于血液中循环的组织驻留免疫细胞，这些细胞能渗透肿瘤并不断分化从而对多种信使物质（细胞因子）和生长因子产生反应。

在大多数实体瘤中，肿瘤相关的巨噬细胞被矛盾地认为是促进肿瘤发生的，其通过抑制机体的免疫反应来促进肿瘤生长和转移，并促进肿瘤的血管供应，且会增加其对疗法的耐受性，通常与受影响患者的预后不良有关。由于很多患者对这些疗法的反应非常有限，此前试图影响肿瘤相关巨噬细胞的尝试也被证明是不如意的，这或许就强调了寻找新的有效成分和策略的紧迫性。

科学家在肿瘤相关的巨噬细胞中识别出了特殊的酶类检查点

图片来源：Cellular & Molecular Immunology (2024). DOI:10.1038/s41423-024-01134-0

研究者Wolfram Weckwerth表示，在我们此前的工作中，我们将机器学习、人工智能的创新性方法同分子分析相结合，在巨噬细胞的极化过程中发现了新的代谢检查点。这种所谓的COVRECON策略是一种新方法，其能将来自生物化学、遗传学和代谢组学的多种技术与数学控制理论、动态系统分析的原理相结合，从而获得细胞中关于代谢过程的相关信息。通过这种方式，研究人员就能应用人工智能的基本概念，而这些概念通常用于控制工程、生物学、生态学和医学，以便更好地理解上述过程。

研究人员发现，酶类PHGDH的活性是由不同的信号通路控制的，并会影响巨噬细胞的细胞活性，由于肿瘤相关巨噬细胞在免疫抑制和促肿瘤免疫细胞上的特性类似于正常巨噬细胞（名为M2型）的一种亚型，因此研究人员就准备开始调查——PHGDH 的功能以及其对肿瘤生长的影响。

当前研究中，研究人员通过联合研究利用遗传学方法调查了巨噬细胞中PHGDH的功能，结果发现，PHGDH对于免疫抑制性M2巨噬细胞亚型的激活非常重要，从另一方面来讲，PHGDH基因的抑制或能促进抗致瘤型（M1）巨噬细胞的发育并减少肿瘤生长。如今研究人员就能阐明，PHGDH所介导的丝氨酸代谢通路或许在与mTORC1信号通路（在细胞生长的调节、细胞分化和细胞代谢过程中发挥着关键角色）的调节、免疫抑制性M2巨噬细胞的激活、肿瘤相关巨噬细胞的扩张，以及免疫检查点PD-L1的调节相关过程中扮演着关键角色。

综上，本文研究为科学家们深入理解免疫调节和癌症发生之间的相互作用提供了基本的见解，并揭示了开发调节肿瘤相关巨噬细胞的策略从而抵御肿瘤的潜力，未来，还需要科学家们持续更深入地研究。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Cai, Z., Li, W., Hager, S. et al. Targeting PHGDH reverses the immunosuppressive phenotype of tumor-associated macrophages through α-ketoglutarate and mTORC1 signaling. Cell Mol Immunol (2024). doi：10.1038/s41423-024-01134-0