PLOS：蚊子唾液可以抑制人的免疫系统，增加登革热感染风险！

现代人类可以说已经没有天敌，然而，蚊子依然是我们健康的一个重大威胁。作为世界上最致命的动物，蚊子传播的疾病每年都会导致超过100万人死亡。

登革热就是蚊子带来的威胁之一。每年约有4亿人感染登革热，且存在重复感染的风险。大部分感染登革热的人会出现发烧、恶心和皮疹等症状，但大约每20个人中就有1人表现为重症，会出现休克、内出血甚至是死亡。

登革热主要由埃及伊蚊和白纹伊蚊传播的四种相关病毒引起。目前，还没有治愈登革热的方法，只有可以缓解症状的对症治疗以及减少感染风险的预防措施。因此，研究人员希望更多地了解登革热及其传播方式以找到更好地方法对抗它。

近日，弗吉尼亚大学医学院的研究人员发现，携带登革热病毒的蚊子唾液中富含一种物质，可能会抑制我们的免疫系统反应，增加登革热的感染风险。研究结果以“The anti-immune dengue subgenomic flaviviral RNA is present in vesicles in mosquito saliva and is associated with increased infectivity”为题发表于PLOS Pathogens。

图1 研究成果（图源：[1]）

弗吉尼亚大学的病毒学家Mariano Garcia-Blanco和他的团队发现，携带登革热病毒的蚊子的唾液中不仅含有预期的登革热病毒，而且还含有一种强大的帮凶：病毒产生的一种名为亚基因组黄病毒RNA（subgenomic flaviviral RNA，sfRNA）的分子可以减弱人体的免疫反应。简而言之，在蚊子叮咬过程中注射sfRNA分子会增加感染登革热的风险。

研究人员通过northern 印迹、RT-qPCR 和 RNA 测序等三种不同的分析方法确定了sfRNA 存在于携带登革热病毒的蚊子唾液中。sfRNA是一种非编码RNA，由宿主的核糖核酸外切酶部分降解黄病毒RNA基因组（gRNA）产生。研究人员注意到，被不同登革热病毒毒株感染的蚊子唾液中，均存在sfRNA，但sfRNA:gRNA的比率有所不同。

研究人员使用RNA酶处理了受感染蚊子的唾液和未感染但添加了体外合成sfRNA的蚊子唾液，结果发现，前者的sfRNA受到了某种保护，不会被RNA酶消化。而这种保护又对去污剂Triton X-100敏感。通过透射电子显微镜（transmission electron microscopy，TEM）观察，研究人员鉴定出了唾液中的EV颗粒结构。Oligopaints RNA 荧光原位杂交（RNA-FISH）的结果表明，EV颗粒结构富含DENV2的3'UTR序列，即，sfRNA存在于蚊子唾液中的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）中。

过去的研究已经表明，sfRNA具有强大的抗免疫活性。在这项研究中，研究人员在体外培养的人类细胞系上比较了相同数量的病毒基因组在配合不同sfRNA:gRNA比率的蚊子唾液的感染性高低。结果表明，与含有更高 sfRNA 水平的蚊子唾液一起孵育会导致病毒感染性更高。

值得注意的是，不论蚊子有没有感染登革热病毒，这种EV颗粒都会存在于唾液之中。然而，“令人难以置信的是，病毒劫持了这些分子，这使得病毒和sfRNA在蚊虫叮咬部位完成了同步递送，使其在建立感染方面具有优势。”研究的共同第一作者、Garcia-Blanco的研究生Tania Strilets说。进一步在人类细胞系中转染sfRNA模拟物发现，登革热病毒的感染性得到了增强，而人细胞中干扰素（interferon，IFN）诱导和随后的信号转导被抑制了。

图2 图形概要（图源：[1]）

事实上，这类sfRNA以前在其他昆虫传播的病毒中也发现过，包括寨卡病毒和黄热病病毒，更一般而言，sfRNA的作用似乎是阻碍病毒复制时人体响应产生的化学信号。Garcia-Blanco猜测这一发现也适用于其他黄病毒的感染，“不太可能适用于疟疾，但这个概念可以推广到病毒感染。”

Garcia-Blanco表示：“这些病毒非常聪明。它们重写了蚊子的生物学以抑制我们的免疫反应，而更好地了解传播的基础生物学将使得我们能够开发出有效的传播阻断措施。”虽然保护自己免受登革热危害的最佳方法仍然是避免被蚊虫咬伤，但研究团队认为，这一发现能够为人类在蚊子的叮咬下抵御登革热病毒感染提供新的视角。