Cancer Res：成纤维细胞的年龄相关改变或会促进人类胰腺癌的生长和扩散

胰腺癌在老年人中更为普遍，而且患者的预后往往较差，微环境与胰腺癌之间的关联是多因素的，肿瘤微环境中非恶变细胞发生的年龄相关改变在促进癌症侵袭性方面发挥着关键作用。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Fibroblasts in the aged pancreas drive pancreatic cancer progression”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，老年人群或患胰腺癌的风险更高，且预后更差，因为其机体胰腺中称之为成纤维细胞（fibroblasts）会发生年龄相关的改变。

文章中，研究人员提供了线索解释为何在老年人群中胰腺癌更为常见且更具侵袭性，这或许就能帮助科学家们开发治疗这种难治性癌症的新型治疗性策略，相关研究结果表明，衰老或会改变成纤维细胞从而促进胰腺癌肿瘤生长。Daniel Zabransky博士说道，衰老的成纤维细胞会释放特殊蛋白直接影响胰腺癌细胞并最终导致胰腺癌肿瘤的生长和扩散，而年轻的成纤维细胞则并不具有这些能力，我们认为这是我们看到胰腺癌为何在老年人中更为常见的一个关键原因。

研究人员对比了55岁以上的胰腺癌患者与35岁以下胰腺癌患者机体中胰腺成纤维细胞的样本，结果发现，相比年轻患者而言，老年患者机体的胰腺成纤维细胞的行为会表现地非常不同，为了找出其中的原因，他们比较了年轻人和老年人胰腺成纤维细胞所释放的蛋白，结果发现了巨大的差异。

研究人员发现，老年胰腺成纤维细胞中的一个关键变化就是其会释放更多称之为生长/分化因子15（GDF-15）的蛋白，当利用GDF-15处理携带胰腺肿瘤的年轻小鼠时，其就会促使肿瘤快速生长，就好像在老年小鼠机体中观察的那样；此外，被遗传工程化修饰缺失编码GDF-15的基因的老年小鼠机体中的胰腺肿瘤生长也会减少。对人类细胞和小鼠模型进行实验，结果表明，GDF-15能以一种年龄依赖性的方式来激活AKT信号通路，这一发现让研究人员非常惊讶，因为AKT通路在胰腺癌小鼠模型中通常并不太活跃。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-0086/734154/Fibroblasts-in-the-aged-pancreas-drive-pancreatic?redirectedFrom=fulltext

然而，大多数研究都只关注年轻小鼠，目前存在能抑制AKT通路的实验性药物，当研究人员在胰腺癌小鼠模型中检测AKT抑制性药物时，他们发现，这种药物能减少衰老的成纤维细胞小鼠机体中肿瘤的生长，然而，这对于携带年轻成纤维细胞的小鼠并没有影响；下一步研究人员计划在胰腺癌肿瘤中发现的其它细胞（包括免疫细胞）中研究年龄相关的改变，并分析其对胰腺癌的影响效应。此前研究中，研究人员阐明了黑色素瘤中年龄相关改变的重要性，如今研究人员将这一研究成果延伸到对胰腺癌的研究中。

研究者Weeraratna说道，我们拥有胰腺癌的疗法手段非常少，尝试理解老化的微环境促进胰腺癌进展的分子机制或为开发新型疗法开辟新的路径。如今精准化癌症治疗变得更为复杂，这项研究中，研究人员通过研究首次在胰腺癌中发现，肿瘤中存在衰老特异性信号，这或许需要被调节从而实现当前和未来治疗这种致死性疾病的潜力。研究者认为，年龄相关的改变或许在其它类型的癌症中也非常关键，如今科学家们还需要在年轻小鼠中测试大量抗癌药物，而且靶向作用年龄特异性癌变的药物或许并不会在这些年轻小鼠模型中发挥作用，因此，分析癌症药物的临床试验结果从而观察是否不同年龄组会表现出不同的治疗效应，就显得尤为重要了。

综上，本文研究数据为揭示衰老改变胰腺中成纤维细胞的功能并促进肿瘤进展提供了一定的证据，也为阐明研究胰腺癌同时考虑衰老所产生的影响效应提供了潜在的治疗性靶点和路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Daniel J. Zabransky，Yash Chhabra，Mitchell E. Fane, et al. Fibroblasts in the aged pancreas drive pancreatic cancer progression, Cancer Research (2024). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-24-0086