Science：新研究有望开发出比帕罗韦德更有效的PLpro抑制剂

在一项新的研究中，来自美国罗格斯大学和俄克拉荷马州立大学的研究人员认为，在寻找一种口服 COVID-19 治疗方法以补充或替代一种帮助高危COVID-19患者远离医院的抗病毒药物——帕罗韦德（Paxlovid）的竞赛中，他们处于领先地位。他们的报告显示，一种替代药物——病毒木瓜蛋白酶样蛋白酶抑制剂（papain-like protease inhibitor），能抑制动物的疾病进展，这是人体药物临床试验前的必要步骤。相关研究结果发表在2024年3月29日的Science期刊上，论文标题为“Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model”。

论文共同通讯作者、罗格斯大学欧内斯特-马里奥药学院研究实验室副教授Jun Wang说，“COVID-19仍然是全美第三大死因，因此，人们已经非常需要更多的治疗方案。当导致COVID-19的SARS-CoV-2不可避免地发生突变，导致帕罗韦德无法发挥作用时，这种需求将变得更加迫切。”

这些作者希望研制出一种能干扰病毒木瓜蛋白酶样蛋白酶（papain-like protease, PLpro）的药物，其中PLpro在所有已知的SARS-CoV-2毒株中都发挥着重要功能。开发这类药物需要有关PLpro结构的详细信息，而Wang及其团队从罗格斯大学高级生物技术与医学中心（CABM）的Eddy Arnold实验室获得了这些信息。对PLpro结构的精确了解使Wang团队能够设计和合成85种候选药物，这些候选药物将与这种重要的蛋白结合并对其产生干扰。

Arnold说，“PLpro 晶体结构显示了候选药物分子与这种蛋白靶点结合的意想不到的排列方式，这为Wang团队提供了创新的设计思路。”

实验室测试表明，这些候选药物中最有效的是一种名为Jun12682的化合物，它能抑制多种SARS-CoV-2毒株，包括能抵抗帕罗韦德治疗的SARS-CoV-2毒株。

俄克拉荷马州立大学的Xufang Deng实验室随后对感染SARS-CoV-2的小鼠进行的测试表明，口服Jun12682可减少肺部的病毒载量和病变，同时提高存活率。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adm9724

Wang说，“我们的这种候选药物治疗在小鼠中的效果与帕罗韦德在最初动物实验中的效果差不多。”他补充说，这种实验药物似乎至少比帕罗韦德有一个主要优势。Wang说，“帕罗韦德会干扰许多处方药，而大多数重症COVID-19风险最高的人都会服用其他处方药，因此这确实是个问题。我们针对主要的药物代谢酶测试了我们的候选药物 Jun12682，没有证据表明它会干扰其他药物。”

罗格斯大学已为Jun12682和其他84种候选药物提交了专利申请，并正在寻找合作伙伴，帮助这些候选药物进入进一步的测试和开发阶段。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bin Tan et al. Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model. Science, 2024, doi:10.1126/science.adm9724.

Researchers race to develop Paxlovid replacement
https://medicalxpress.com/news/2024-03-paxlovid.html