Nat Cancer：利用脂质纳米颗粒递送合成抗原可让CAR-T细胞更有效地识别和消灭实体瘤

在一项新的研究中，来自佐治亚理工学院的研究人员创造出了一种一举两得的方法，它能标记肿瘤细胞，使它们能被患者免疫系统中特别增强的T细胞识别并消灭。这种方法通过教导免疫系统发现它通常会错过的癌症，有朝一日可能会成为治疗某些最难治疗的癌症（如脑癌、乳腺癌和结肠癌）的通用策略。他们的方法在实验室测试中对这些癌症有效，而且不会损害健康组织。重要的是，它还能阻止癌症复发。

虽然这种疗法仍处于早期开发阶段，但它建立在成熟、安全的技术基础上，为临床试验和病人护理提供了更清晰、更快捷的途径。

在这项新的研究中，佐治亚理工学院生物医学工程系副教授Gabe Kwong及其团队发现，他们可以利用基于脂质纳米颗粒的mRNA递送技术表达称为骆驼单域抗体（camelid single-domain antibody）VHH的合成抗原来标记肿瘤。然后，他们利用 CAR-T 细胞疗法训练机体的免疫系统寻找这种合成抗原，并消灭被标记的肿瘤细胞。

Kwong说，“肿瘤细胞很狡猾。大多数时候，免疫细胞基本上看不到它们，因为它们来自我们自身的组织。通常情况下，如果你要设计靶向癌症的 T 细胞，你需要找出每种不同癌症的特征，才能设计出靶向该癌症的 T 细胞。就这项研究而言，我们设计的 CAR-T 细胞能够识别这种合成抗原，这就成为了一个通用平台。”

CAR-T 细胞疗法已被证明对某些癌症和某些患者有效，尤其是血液中循环的液态肿瘤，如白血病。患者自身的T细胞是免疫系统中的一种白细胞，经过基因改造表达嵌合抗原受体（CAR）后，被输送回患者体内寻找并摧毁肿瘤。不幸的是，健康的细胞往往会遭受附带损害，因为它们也有CAR-T细胞正在寻找的蛋白，从而给患者带来并发症。

在这项新的研究中，在Lena Gamboa和Ali Zamat的领导下，Kwong团队给 CAR-T 细胞设定了一种明确的靶点，该靶点只在癌细胞上表达，而不在任何健康组织上表达。他们的合成抗原就是这样的一种在人体内找不到的蛋白靶点。

这种组合方法还显示出顽强的生命力：在消除肿瘤后，他们重新引入癌细胞到动物体内，这些癌细胞很快就被识别并攻击。Gamboa说，“我们把肿瘤变成了一种免疫训练中心，这样如果癌细胞再次出现，机体自身的天然免疫细胞就能学会识别它们。”

用这种方法标记肿瘤也为治疗那些没有药物可以攻击的靶点的癌症提供了一条途径，为那些没有太多选择的患者提供了选择。

Zamat说，“三阴性乳腺癌不表达大多数乳腺癌疗法所依赖的典型受体，这使得患者除了化疗之外几乎没有其他选择。我们没有发现新的药物靶点，而是引入了一种靶点，并训练免疫系统识别天然的癌症。”

小鼠αVHH CAR-T细胞在免疫功能小鼠中具有良好的耐受性

Kwong说，他们对乳腺瘤、脑瘤和结肠瘤进行了测试，证明了这种疗法对多种局部实体瘤的有效性。这些肿瘤恰好也是以复发和有时扩散到身体其他部位而闻名的癌症。手术切除肿瘤或放疗通常无法治愈癌症。至少在实验室中，这种“标记-攻击”策略能够治愈癌症。

Kwong说，“这很重要，因为它为我们提供了另一种潜在的选择，可以在疾病扩散之前更早地控制局部和区域性疾病。如今的治疗选择并不多。人们在考虑肿瘤治疗时，往往会想到那些病入膏肓、病情广泛扩散的病人。但他们从来没有真正问过为什么他们的疾病会广泛扩散。这是因为我们未能控制局部疾病。”

要将Kwong团队的合成抗原转化为获得批准的癌症治疗方法，还有更多的研究工作要做。但该团队在设计这种方法时已经考虑到了这一点。成千上万的患者已经接受了其他类型的CAR-T细胞疗法，事实证明这种疗法是安全的。

Kwong 说，同样，通过一种称为脂质纳米颗粒的微小脂肪泡向肿瘤细胞输送mRNA也是一种广为人知的安全方法。“我们知道炎症谱，我们知道有多少人接受多剂mRNA注射而没有出现任何不良反应。这对经过基因改造的CAR-T细胞也是如此。这使得通往临床的道路非常接近。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lena Gamboa et al, Sensitizing solid tumors to CAR-mediated cytotoxicity by lipid nanoparticle delivery of synthetic antigens, Nature Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-00968-5.