J Adv Res揭示了NCAPD3在弥漫性大B细胞淋巴瘤中具有致癌作用
来源：生物谷原创 2024-04-20 09:49
本研究证实了NCAPD3在DLBCL中的致癌作用。NCAPD3有望作为DLBCL的预后标志物和治疗靶点！
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的血液恶性肿瘤，是一种成熟B淋巴细胞肿瘤，具有显著的临床和生物学异质性。基因畸变包括突变、易位和拷贝数改变，对DLBCL患者的进展和治疗反应有重要影响，影响预后。染色体不稳定性(CIN)是复发性遗传畸变的重要生物学基础。特别是，染色体结构异常在淋巴瘤中普遍存在，包括但不限于易位、缺失和扩增，这使得细胞获得额外的遗传畸变，这是不可控增殖所必需。然而，CIN在DLBCL中的具体机制和方面仍不清楚。
凝缩蛋白是染色体结构维持(SMC)复合体家族的成员，是染色体组装、压实和分离的分子马达蛋白。高等真核生物通常有两种凝缩蛋白复合物，凝缩蛋白I和凝缩蛋白II，它们在亚基组成、时空分布和对有丝分裂染色体动力学的贡献方面存在差异。
原位重组分析和机械拉伸检表明，与凝缩蛋白i驱动的横向压缩相比，凝缩蛋白ii介导的轴向缩短在基因组组织中起着更关键的作用。凝缩蛋白II的HEAT-repeat结构域亚基NCAPD3在真核生物和原核生物中表现出最显著的差异。NCAPD3在结构和大小上的剧烈进化为凝缩蛋白II提供了精确操纵和处理真核生物染色体长度增加的能力，提示NCAPD3在精确的染色体组装、凝聚和分离中起主导作用
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.02.024
近日，来自山东大学附属山东省医院的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“NCAPD3 promotes diffuse large B-cell lymphoma progression through modulating SIRT1 expression in an H3K9 monomethylation-dependent manner”的文章，该研究表明NCAPD3在DLBCL中具有致癌作用。
凝缩蛋白是染色体复合体的一个结构维持家族，在有丝分裂过程中调节染色体的压实和分离。NCAPD3是凝缩蛋白II的一个HEAT-repeat亚基，在凝缩蛋白介导的染色体动力学中起主导作用，但在淋巴瘤中尚未被研究。本研究旨在揭示NCAPD3在弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)中的分子功能及机制。
研究者通过公共数据库和临床标本评估NCAPD3的表达及临床意义。通过染色体扩散、共免疫沉淀(co-IP)、质谱(MS)和染色质免疫沉淀(ChIP)分析来阐明NCAPD3在DLBCL中的作用和机制。
NCAPD3表达上调，并与DLBCL的不良结局相关
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.02.024
研究结果表明NCAPD3在DLBCL中高表达，与预后不良相关。NCAPD3缺乏抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，增加化学敏感性。相反，NCAPD3过表达促进了细胞增殖。体内实验进一步表明靶向NCAPD3抑制肿瘤生长。值得注意的是，NCAPD3缺乏扰乱了有丝分裂，引发了非整倍体的形成。为了揭示NCAPD3在DLBCL中的作用，研究者进行了染色体展布，发现NCAPD3过表达时染色体变得紧密，而NCAPD3缺失时染色体变得松散、扭曲、缺乏轴向刚性。
同时，经典的转录激活标记H3K4三甲基化在NCAPD3敲除后被发现全局上调，这表明NCAPD3可能参与染色质重塑和转录调控。MS显示NCAPD3可以与转录因子TFII I相互作用，进一步的co-IP和ChIP实验证实NCAPD3可以被TFII I锚定在SIRT1的启动子上，然后通过识别SIRT1启动子上的H3K9单甲基化(H3K9me1)来支持SIRT1的转录。功能逆转实验证实NCAPD3在DLBCL中的致癌作用部分是由SIRT1介导的。
也就是说，NCAPD3的失调可以干扰染色体的压实和分离，并以依赖h3k9me1的方式调节SIRT1的转录活性，这为DLBCL的靶向治疗策略提供了新的见解。
NCAPD3在DLBCL中的致癌作用
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.02.024
综上所述，本研究证实了NCAPD3在DLBCL中的致癌作用。NCAPD3有望作为DLBCL的预后标志物和治疗靶点，因为较高的NCAPD3表明较差的生存结果，靶向NCAPD3具有良好的抗肿瘤作用并增加了化疗敏感性。NCAPD3通过干预有丝分裂、改变染色体构象和调节转录可及性促进DLBCL的进展。此外，研究者提出NCAPD3可能被转录因子锚定在下游基因的启动子上，并通过与组蛋白修饰的相互作用调控转录。(生物谷 Bioon.com）
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