JCI：人类胶质母细胞瘤治疗新突破！科学家发现“病毒模仿术”可增强免疫疗法效果

在医学领域，胶质母细胞瘤（glioblastoma）一直被视为最棘手的癌症之一，这种恶性脑部肿瘤不仅生长迅速、侵袭性强，而且对传统治疗方法和最新的免疫疗法都表现出极强的抵抗力。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Activating antiviral immune responses potentiates immune checkpoint inhibition in glioblastoma models”的研究报告中，来自迈阿密大学米勒医学院等机构的科学家们通过研究发现，通过抑制一种名为 ZNF638 的蛋白质就能触发机体的抗病毒免疫反应，从而增强免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）的疗效。这项研究不仅为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的策略，还揭示了 ZNF638 作为生物标志物的潜力，有望为患者量身定制免疫疗法。

在癌症治疗的战场上，免疫疗法如同一位英勇的战士，为多种癌症患者带来了前所未有的希望。然而当面对胶质母细胞瘤这一强大的敌人时，免疫疗法却屡屡受挫。脑胶质瘤以其强大的免疫抑制微环境、高度的个体差异以及复杂的手术条件，成为医学界最难攻克的堡垒之一。尽管免疫检查点抑制剂在多种癌症中取得了显著的治疗效果，但在胶质母细胞瘤的治疗中却鲜有成功案例。这种现状让科学家们不禁思考：如何才能让免疫疗法在脑胶质瘤的治疗中发挥应有的作用？近年来，随着对肿瘤免疫微环境的深入研究，一种名为“病毒模仿术”（Viral Mimicry）的策略逐渐浮出水面。病毒模仿术的核心思想是通过激活人体内的抗病毒免疫反应来增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力，这一策略在卵巢癌、黑色素瘤等多种癌症中已经取得了初步的成功，但在胶质母细胞瘤的治疗中尚未得到有效的应用。文章中，研究人员正是看到了这一潜在的突破点，决心探索病毒模仿术在胶质母细胞瘤治疗中的应用前景。

这项研究中，研究人员将目光聚焦在了一种名为 ZNF638 的蛋白质上，其是一种关键的表观遗传调控因子，能通过招募 HUSH 复合体（一种能够沉默内源性逆转录病毒的蛋白质复合体）在维持基因组稳定性和抑制病毒基因表达方面发挥着重要作用。在正常情况下，HUSH 复合体通过在逆转录病毒 DNA 上添加 H3K9me3 修饰，使其保持沉默状态，从而防止病毒基因的异常表达。然而在胶质母细胞瘤中，这种沉默机制却出现了异常，从而就会导致逆转录病毒基因的重新激活，进而引发了一系列的免疫反应。

为了验证 ZNF638 在胶质母细胞瘤中的作用，研究人员首先对大量的胶质母细胞瘤患者样本进行了基因表达分析，结果发现，与正常脑组织相比，胶质母细胞瘤组织中 ZNF638 的表达水平显著升高，这一结果提示了 ZNF638 可能与胶质母细胞瘤的发生和发展密切相关。进一步的实验结果表明，当研究人员在胶质母细胞瘤细胞中敲低 ZNF638 的表达时，细胞内的 H3K9me3 修饰水平显著下降，而逆转录病毒基因的表达则显著增加；这些逆转录病毒基因的表达产物能够激活细胞内的 dsRNA 传感通路，进而引发抗病毒免疫反应，这一过程正是病毒模仿术的核心机制。

研究人员还发现，ZNF638 的表达水平与胶质母细胞瘤患者的免疫微环境密切相关，在 ZNF638 表达较低的肿瘤中，免疫细胞的浸润水平较高，尤其是 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润更为显著；这些免疫细胞的浸润为免疫检查点抑制剂的疗效提供了基础。相反，在 ZNF638 表达较高的肿瘤中，免疫细胞的浸润则受到抑制，导致免疫检查点抑制剂难以发挥作用，这一发现为病毒模仿术在胶质母细胞瘤治疗中的应用提供了重要的理论依据。

全文的图形摘要

研究人员不仅在基础研究层面取得了一定的研究突破，还将这些发现成功地转化到了临床前模型中，他们通过构建小鼠脑胶质瘤模型模拟了人类胶质母细胞瘤的发病过程，并测试了 ZNF638 抑制与免疫检查点抑制剂联合治疗的效果。实验结果表明，与单独使用免疫检查点抑制剂相比，联合治疗能够显著延长小鼠的生存时间，缩小肿瘤体积，并增加肿瘤内免疫细胞的浸润水平，这些结果表明，ZNF638 抑制能够有效地增强免疫检查点抑制剂的疗效，为胶质母细胞瘤的治疗提供了一种新的策略。

更令人兴奋的是，研究人员还发现 ZNF638 的表达水平可以作为一种潜在的生物标志物，用于预测胶质母细胞瘤患者对免疫检查点抑制剂的反应；通过对接受免疫检查点抑制剂治疗的胶质母细胞瘤患者的临床数据进行分析。他们发现， ZNF638 表达较低的患者往往具有更好的治疗反应和更长的生存时间，这一发现为未来的临床治疗提供了重要的指导意义，有望帮助临床医生为患者制定更加个性化的治疗方案。

本文研究通过揭示 ZNF638 在脑胶质瘤中的关键作用及病毒模仿术的潜在机制，不仅为免疫疗法在脑胶质瘤治疗中的应用提供了新的思路，还为开发新型治疗策略和生物标志物奠定了坚实的基础。尽管目前的研究还处于临床前阶段，但这些发现已经引起了广泛关注，并为未来的临床试验和治疗应用带来了无限的可能。

在未来的研究中，科学家们将进一步探索 ZNF638 抑制与免疫检查点抑制剂联合治疗的机制，优化治疗方案并开展大规模的临床试验，从而验证这种新型联合治疗策略在胶质母细胞瘤患者中的安全性和有效性。我们有理由相信，随着研究的不断深入和技术的不断进步，病毒模仿术有望成为人类胶质母细胞瘤治疗领域的一颗璀璨明珠，为无数患者带来生的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Deepa Seetharam,Jay Chandar,Christian K. Ramsoomair, et al. Activating antiviral immune responses potentiates immune checkpoint inhibition in glioblastoma models, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI: 10.1172/JCI183745.